WSTĘP

Rola napromieniania układu chłonnego miednicy (NUCM) u chorych na miejscowo zaawansowanego raka stercza nie jest jednoznacznie ustalona. Postępowanie to nie wpływa na przeżycie całkowite, jednak wstępne wyniki badania z randomizacją chorych (Trial 94-13), przeprowadzonego przez Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), wskazały na wydłużenie czasu przeżycia do progresji w grupie chorych z ryzykiem przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych oszacowanym na poziomie 15%, u których zastosowano NUCM, w porównaniu do napromienianych wyłącznie na teren gruczołu krokowego [1]. Podobne wnioski wypływają z prac Partina i wsp. oraz Roacha i wsp., którzy wykazali ponadto korzystny wpływ NUCM na przeżycie bez progresji biochemicznej u chorych z 15-35% ryzykiem wystąpienia przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych [2, 3]. Przesłanki te sprawiły, że w takich przypadkach – w większości ośrodków – NUCM stało się standardem [4–6].

Opublikowane ostatnio wyniki Trialu 01 prowadzonego przez grupę studyjną badań nad nowotworami układu moczowo-płciowego (Groupe d’Ėtude des Tumeurs Urogénitales – GETUG) oraz wnioski końcowe wypływające z zakończonego badania RTOG 94-13 stawiają ten sposób postępowania pod znakiem zapytania [7, 8]. Celem pracy jest przedstawienie kontrowersji dotyczących NUCM w świetle aktualnych danych piśmiennictwa.

PRZESŁANKI WYNIKAJĄCE Z DOŚWIADCZEŃ CHIRURGICZNYCH

Prostatektomia radykalna polega na usunięciu gruczołu krokowego wraz z pęcherzykami nasiennymi oraz węzłami chłonnymi znajdującymi się poniżej rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych (lymfadenektomia – LMF). Allaf i wsp. uzyskali 43% pięcioletnich przeżyć bez wznowy biochemicznej u chorych poddanych LMF w porównaniu do 10% u chorych bez LMF. Podkreślić należy jednak, że korzystny efekt terapeutyczny LMF dotyczył jedynie przypadków, w których odsetek zajętych węzłów nie przekraczał 15% [9].    

W serii Badera i wsp. (obejmującej 367 chorych), jeśli w materiale operacyjnym stwierdzono przerzut tylko w jednym spośród badanych węzłów chłonnych, ponad 40% chorych żyło dziesięć lat bez wznowy biochemicznej [10]. Zbliżone wyniki uzyskali Cheng i wsp. oraz Golimbu i wsp., przy czym w materiale ostatniego autora, obejmującym przypadki w stopniu zaawansowania D1, przeżycia chorych z jednym zmienionym przerzutowo węzłem były identyczne jak u pozostałych [11, 12]. Odnotować należy również opinię DiMarco i wsp., którzy negują rolę terapeutyczną LMF na podstawie doświadczeń własnych dotyczących 7036 chorych operowanych w latach 1987–2000 [13].

Istotne są informacje dotyczące częstości występowania przerzutów (pN+) w poszczególnych obszarach anatomicznych spływu chłonki z gruczołu krokowego określonej na podstawie wyniku badania histopatologicznego materiału operacyjnego uzyskanego na drodze LMF. Według różnych serii obejmujących od 200 do 1100 przypadków najczęściej zajęte są węzły chłonne zasłonowe i biodrowe wewnętrzne (30–60%), rzadziej biodrowe zewnętrzne (20–40%), natomiast w węzłach biodrowych wspólnych  odsetek przerzutów nie przekracza 7% [14–17].

Oznacza to, że u chorych poddanych NUCM górna granica pola napromienianego może zostać obniżona do wysokości rozwidlenia węzłów chłonnych biodrowych wspólnych na wewnętrzne i zewnętrzne.

BADANIA RETROSPEKTYWNE

Wartość NUCM jest przedmiotem wielu badań retrospektywnych. Ploysongsang i wsp. porównali wyniki uzyskane u 126 pacjentów poddanych NUCM (46–50 Gy) z następowym podwyższeniem dawki na stercz do 66–70 Gy ze 116 chorymi napromienianymi wyłącznie na stercz. Przeżycia pięcioletnie różniły się korzystnie w sposób znamienny w grupie NUCM dla stopni zaawansowania B (92% vs. 70%, p=0,025) i C (72% vs. 40%, p=0,0004), natomiast były zbliżone dla A [18]. Perez i wsp., opierając się na materiale 963 chorych na niskozróżnicowanego raka stercza w stopniu zaawansowania C, wykazali zależność pomiędzy uzyskanymi wynikami a wysokością dawki podanej w NUCM. Odsetki wznów w węzłach chłonnych dla dawek poniżej 50 Gy oraz powyżej tej wartości wyniosły odpowiednio 23% vs. 47% (p≤0,01) [19].

Na szczególną uwagę zasługują próby Seawarda i wsp. zmierzające do ustalenia jednolitych wskazań dla NUCM w oparciu o kryteria zaproponowane przez Roacha i wsp., którzy określili ryzyko zajęcia węzłów chłonnych (RZWC) zgodnie z formułą: RZWC=PSA wyjściowego +10 x (wynik w skali Gleasona – 6) [3]. Autorzy określili trzy grupy ryzyka: wysokie (RZWC>35%), pośrednie (RZWC=15–35%) i niskie (RZWC<15%). Korzyść z NUCM odnieśli jedynie chorzy z pośrednim RZWC, mediana przeżycia bez wznowy biochemicznej wyniosła w tej grupie 39,5 miesiąca w porównaniu do 22,5 miesiąca dla pozostałych (p<0,0001) [20]. Pan i wsp., u chorych z RZWC wynoszącym odpowiednio: poniżej 5% (n=709), od 5 do 15% (n=263), i powyżej 15% (n=309,) na podstawie wyników analizy wieloczynnikowej stwierdzili korzystny wpływ NUCM w każdej z badanych podgrup, przy czym najwyraźniej ujawnił się on u pacjentów z pośrednim stopniem ryzyka [21].

Odmienne wnioski przedstawili Zagars i wsp., którzy napromieniali 551 chorych w stopniu zaawansowania C (dawka na stercz 60–70 Gy), przy czym u 247 spośród nich stosowano NUCM. Bez względu na objętość obszaru leczonego przeżycia całkowite specyficzne oraz bez wznowy biochemicznej były porównywalne [22]. Inną taktykę leczenia zaproponowali Vargas i wsp., kojarząc teleradioterapię z brachyterapią prowadzoną wysoką mocą dawki (2,5 Gy/min) u 1491 chorych. Zgodnie z formułą Roacha autorzy oszacowali ryzyko zajęcia węzłów chłonnych powyżej 15% u 596, a z tej liczby 312 otrzymało NUCM, co w żaden sposób nie wpłynęło na rokowanie chorych [23].

BADANIA Z RANDOMIZACJĄ CHORYCH

• Badanie RTOG 77-06

Badaniem objęto 220 chorych w stopniach zaawansowania A2 i B, a więc populację charakteryzującą się niskim ryzykiem zajęcia węzłów chłonnych. W jednym ramieniu badania podawano na stercz 65 Gy, w drugim stosowano NUCM (45 Gy) uzupełnione „boostem” 20 Gy na gruczoł krokowy. Nie obserwowano różnic statystycznie znamiennych pomiędzy ramionami w przeżyciach całkowitych, specyficznych, bez wznowy miejscowej i bez przerzutów odległych [24].

• Badanie RTOG 94-13

Do badania zakwalifikowano chorych ze stężeniem PSA w surowicy ≤100 ng/ml, u których ryzyko wystąpienia przerzutów w układzie chłonnym miednicy wynosiło co najmniej 15% (formuła Roacha). Autorzy porównali skuteczność hormonoterapii neoadiuwantowej z adiuwantową oraz NUCM (50 Gy) z napromienianiem wyłącznie stercza (70 Gy), w sumie cztery grupy terapeutyczne. Randomizacji poddano 1323 chorych. W siedmioletnim okresie obserwacji nie odnotowano znamiennych różnic w przeżyciach bez progresji w obu ramionach radioterapeutycznych, jak również w obu porównywanych sekwencjach czasowych hormonoterapii.

Produktem „ubocznym” tego doświadczenia klinicznego okazało się wykazanie interakcji pomiędzy leczeniem hormonalnym a radioterapią. W podgrupie z hormonoterapią neoadiuwantową lepsze wyniki uzyskano u chorych poddanych NUCM w porównaniu z napromienianymi wyłącznie na gruczoł krokowy (odsetki siedmioletnich przeżyć bez wznowy wyniosły odpowiednio 40 i 27%). Efektu takiego nie odnotowano w przypadku stosowania hormonoterapii po radioterapii. Próba tłumaczenia tego zjawiska działaniem „radiouczulającym” blokady hormonalnej na komórki nowotworowe otrzymujące 50 Gy (miednica), a nie istotnym przy dawce 70 Gy (stercz), wydaje się mało przekonująca [8]. Sam fakt wykazania omawianej interakcji stawia pod znakiem zapytania prawidłowość konstrukcji ramion terapeutycznych całego doświadczenia

• Badanie GETUG-01

Autorzy z francuskiej grupy studyjnej badań nad nowotworami układu moczowo-płciowego (GETUG) włączyli do badania 446 chorych, w tym u ponad połowy ryzyko zajęcia węzłów chłonnych przekraczało 15% (formuła Roacha). W obu porównywanych ramionach (NUCM tak – 225 przypadków, NUCM nie – 221 przypadków) pięcioletnie przeżycie bez objawów wznowy wyniosło odpowiednio 66 i 65% [7].

W tabelach I i II podsumowano wyniki badań retrospektywnych oraz triali. Wobec nieporównywalnych okresów obserwacji chorych (wartości skrajne od 5 do 120 miesięcy) jako kryterium oceny wyników leczenia przyjęto uzyskanie kontroli biochemicznej.

POWIKŁANIA POPROMIENNE ZWIĄZANE Z NUCM

Toksyczność NUCM wydaje się do zaakceptowania. Doraźna tolerancja leczenia jest dobra u ponad 90% chorych, natomiast poważne późne szkody popromienne (trzeci stopień w skali EORTC) ze strony przewodu pokarmowego stanowią rzadkość. W badaniu RTOG 94-13 w zależności od ramienia terapeutycznego (NUCM + hormonoterapia neoadiuwantowa oraz NUCM + hormonoterapia adiuwantowa) odsetki późnych powikłań trzeciego stopnia wyniosły odpowiednio 5 i 2%, natomiast w badaniu GETUG-01 nie przekroczyły 2% [7, 8]. Roach i wsp. w zależności od objętości terenu napromienianego stwierdzili szkody u 1,2–4% leczonych [25].

PODSUMOWANIE

Wyniki badań określających skuteczność NUCM w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego raka stercza są sprzeczne. Główna trudność wynika z braku precyzyjnego określenia populacji chorych obciążonych znacząco wysokim ryzykiem wystąpienia przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych, wynikającym ze stopnia zaawansowania miejscowego, liczby punktów w skali Gleasona oraz poziomu PSA w surowicy krwi. Ta populacja chorych byłaby rzeczywistym beneficjentem NUCM. Skład kliniczny grup przedstawionych w literaturze przedmiotu jest tak heterogenny, że próba określenia na tej podstawie ogólnie przyjętego algorytmu postępowania jest skazana na niepowodzenie.

Wydaje się, że przy niskiej toksyczności NUCM bezpiecznym postępowaniem z chorymi na miejscowo zaawansowanego raka stercza leczonymi zachowawczo powinna być hormonoterapia skojarzona z napromienianiem układu chłonnego miednicy do 50 Gy i podwyższeniem dawki do 70 Gy na stercz.
  
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Roach M., DeSilvio M., Lawton C. i wsp.: Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol 2003; 21: 1904-1911.

2.    Partin A.W., Kattan M.W., Subong E. i wsp.: Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997; 277: 1445-1451. 

3.    Roach M., Marquez C., You H.S. i wsp.: Predicting the risk of lymph node involvement using the pretreatment prostate specific antigen and Gleason Score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol 1994; 28: 33-37.

4.    Chapet O., Quero L., Azria D. i wsp.: L’irradiation pelvienne est-elle justifiée dans le traitement des cancers de la prostate par irradiation exclusive. Cancer/Radiothérapie 2009; 13: 416-422.

5.    Dirix P., Haustermans K., Junius S. i wsp.: The role of whole pelvic radiotherapy in locally advanced prostate cancer. Radiother Oncol 2006; 79: 1-14.

6.    Urbańczyk H., Ciechowicz J., Miszczyk L.: Wyniki konformalnej radioterapii chorych na raka gruczołu krokowego. Onkol Info 2009; 6: 98-109.

7.    Pommier P., Chabaud S., Lagrange J.L. i wsp.: Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol 2007; 25: 5366-5373.

8.    Lawton C.A., DeSilvio M., Roach  M. i wsp.: An update  of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected     hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 646-55.

9.    Allaf M.E., Palapattu G.S., Trock B.J. i wsp.: Anatomical extent of lymph node dissection: impact on men with clinically localized prostate cancer. J Urol 2004; 171: 1840-1844. 

10.    Bader P., Burkhard F.C., Markwalder R. i wsp.: Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003; 169: 849-854.

11.    Cheng L., Zincke H., Blute M.L. i wsp.: Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis. Cancer 2001; 91: 66-73.

12.    Golimbu M., Provet J., Al-Askari S. i wsp.:  Radical prostatectomy for stage D1 prostate cancer. Prognostic variables and results of treatment. Urology 1998; 30: 427-435.

13.    DiMarco S., Zincke H., Sebo T.J. i wsp.: The extent of lymphadenectomy for pTXN0 prostate cancer does not affect prostate cancer outcome in the prostate specific antigen era. J Urol 2005; 171: 1121-1125.

14.    Burkhard F.C., Bader P., Schneider E., Markwalder R. i wsp.: Reliability of preoperative values to determine the need for lymphadenectomy in patients with prostate cancer and meticulous lymph node dissection. Eur Urol 2002; 42: 84-90. 

15.    Heidenreich A., Varga Z., VonKnobloch R.: Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastases. J Urol 2002; 167: 1681-1686.

16.    Schumacher M.C., Burkhard F.C., Thalman G.N. i wsp.: Is pelvic lymph node dissection necessary in patients with a serum PSA <10 ng/ml undergoing radical prostatectomy for prostate cancer? Eur Urol 2006; 50: 272--279.

17.    Weckerman D., Dorn R., Trefz M. i wsp.: Sentinel lymph node dissection for prostate cancer: experience with more than 1,000 patients. J Urol 2007; 177: 916-920.  

18.    Ploysongsang S.S., Aron B.S., Shehata W.M.: Radiation therapy in prostate cancer: whole pelvis with prostate “boost” or small field to prostate? Urology 1992; 40: 18-26.

19.    Perez C.A., Michalski J., Brown K.C., Lockett M.A.: Nonrandomized evaluation of pelvic lymph node irradiation in localized carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol       Biol Phys 1996; 36: 573-584.

20.    Seaward S.A., Weinberg V., Lewis P. i wsp.: Identification of a high-risk clinically localized prostate cancer subgroup receiving maximum benefit from whole-pelvic irradiation. Cancer J Sci Am 1998; 4: 370-377.

21.    Pan C.C., Kim K.Y., Taylor J.M. i wsp.: Influence of 3D-CRT pelvic irradiation on outcome in prostate cancer treated with external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 1139-1145.  

22.    Zagars G.K., von Eschenbach A.C., Johnson D.E. i wsp.: Stage C adenocarcinoma of the prostate. An analysis of 551 patients treated with external beam irradiation. Cancer 1987; 60: 1489-1499.

23.    Vargas C.E., Galalae R., Demanes J. i wsp.: Lack of benefit of pelvic irradiation in prostate cancer patients with a high risk of positive pelvic lymph nodes treated with high- dose radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63; 1474-1482.  

24.    Asbell S.O., Martz K.L., Shin K.H. i wsp.: Impact of surgical staging in evaluating the radiotherapeutic outcome in RTOG 77-06, a phase III study for T1BN0M0 (A2) and T2N0M0 (B) prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 769-782.

25.   Roach M., DeSilvio M., Valicenti R. i wsp.: Whole pelvis, “mini-pelvis”, or prostate only external beam radiotherapy after neoadjuvant and concurrent hormonal therapy in patients treated in the Radiation Therapy Oncology Group 94-13 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 647-653.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Prof. dr hab. med. Bogdan Gliński 
Klinika Nowotworów Głowy i Szyi,
Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Oddział w Krakowie,
ul. Garncarska 11,
31-115 Kraków
tel.: 12 423 10 49
fax: 12 426 97 50

Pracę nadesłano: 15.12.2009 r.
Przyjęto do druku: 16.01.2010 r.