WSTĘP   
    
Rak z komórek Merkla (ang. „Merkel cell carcinoma” – MCC) jest neuroendokrynnym nowotworem skóry o agresywnym przebiegu klinicznym z dużą skłonnością do występowania nawrotów miejscowych, przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych i przerzutów odległych [1–6]. W badaniach obejmujących 12% populacji USA (program Surveillance, Epidemiology, and End Results – SEER) Agelli i Clegg wykazali, że zachorowalność na MCC wynosiła 0,24/100 000 rocznie [7]. Należy podkreślić, że wskaźnik zachorowalności wzrósł trzykrotnie z 0,15/100 000 w 1986 roku do 0,44/100 000 w 2001 roku, co oznacza roczny wzrost zachorowalności o 8% [8]; tendencja wzrostowa utrzymuje się nadal [9, 10]. MCC jest zasadniczo nowotworem ludzi w podeszłym wieku, tylko około 5% chorych ma poniżej 50 lat, natomiast aż 76% powyżej 65 lat; średni wiek występowania MCC to 69 lat [4, 5, 8, 11, 12].

Chociaż MCC może rozwinąć się w każdej okolicy ciała, to występuje głównie w terenie narażonym na ekspozycję słoneczną; ok. 50% przypadków pojawia się w terenie głowy i szyi, 35 % na kończynach, 10% na tułowiu i narządach rodnych, a pozostałe 5% to np.: gruczoły Bartolina, śluzówka jamy nosa, jamy ustnej, gardła, krtani [1–3, 12–19]. Mimo ewidentnego wzrostu zachorowalności, MCC jest nadal nowotworem rzadko występującym, co uniemożliwia prowadzenie prospektywnych, kontrolowanych badań klinicznych i wywołuje wiele kontrowersji dotyczących metod leczenia chorych na ten nowotwór. Celem prezentowanej pracy jest próba wyjaśnienia w oparciu o dane piśmiennictwa wątpliwości wokół roli i wartości radioterapii chorych na MCC.

OGÓLNE ZASADY LECZENIA MCC 

W ocenie zaawansowania MCC większość autorów posługuje się zmodyfikowanym systemem Yiengpruksawana i wsp. z 1991 roku [13, 20]. W I0 zaawansowania MCC jest ograniczony do skóry (I0A – guz nie przekracza 2 cm w największym wymiarze, I0B – guz przekracza 2 cm), w II0 stwierdza się obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych, w III0  – obecność przerzutów odległych.      

Nie ulega wątpliwości, że pierwotnym postępowaniem z wyboru u chorych na MCC jest leczenie chirurgiczne. Zdecydowana większość autorów zaleca szerokie miejscowe wycięcie zmiany z marginesem co najmniej 2–3 cm wraz z usunięciem podejrzanych lub przerzutowo zmienionych regionalnych węzłów chłonnych [3, 13, 21, 22].

U chorych w I0  zaawansowania postępowanie z regionalnymi węzłami chłonnymi jest przedmiotem licznych kontrowersji. Większość autorów wykonuje obecnie mapowanie wraz z usunięciem węzła chłonnego wartowniczego, ale stosowana jest również obserwacja klinicznie niezmienionych węzłów chłonnych lub elektywne ich usuwanie [4, 13, 21, 23–25]. Część autorów, w wybranych sytuacjach klinicznych, proponuje pooperacyjną radioterapię terenu po usuniętym guzie pierwotnym i/lub nawet terenu spływu chłonki i regionalnych węzłów chłonnych [4, 5, 13, 21, 23, 25, 26].

U chorych w II0 zaawansowania oprócz szerokiego, miejscowego wycięcia guza pierwotnego wykonuje się usunięcie regionalnych węzłów chłonnych. Większość autorów, choć nie wszyscy, stosują pooperacyjną radio-, a nawet radio-chemioterapię, zarówno terenu po wyciętym guzie pierwotnym, jak i regionalnych węzłów chłonnych [3, 4, 13, 27–29].

Chorzy w III0 zaawansowania kwalifikują się do leczenia paliatywnego, głównie systemowego. Najczęściej stosowanymi schematami są: cyklofosfamid + doksorubicyna (lub epirubicyna) + winkrystyna + prednizolon oraz etopozyd + cisplatyna (lub karboplatyna); w szczególnych sytuacjach klinicznych stosuje się paliatywną chirurgię lub radioterapię (np. przerzutów do kości, mózgu, rozległych, uciskających lub krwawiących zmian skórnych itp.)  [2–6, 13, 21, 23, 25, 30].  

ROLA RADIOTERAPII W RADYKALNYM LECZENIU CHORYCH NA MCC

Radioterapia, a w szczególności teleradioterapia, odgrywa istotną rolę w radykalnym leczeniu chorych na MCC bądź to jako postępowanie uzupełniające, pooperacyjne, bądź też, znacznie rzadziej, jako pierwotne, samodzielne leczenie [3, 4, 6, 13, 21, 23, 25–29, 31–55]. Nie ulega wątpliwości, że MCC jest nowotworem promieniowrażliwym [3–5, 21, 23, 25, 31]; w badaniach in vitro udowodnili to Leonard i wsp. [43]. Stopień tej promieniowrażliwości może się różnić w zależności od postaci mikroskopowej MCC (postać beleczkowata, rak neuroendokrynny z komórek przejściowych, rak neuroendokrynny z małych komórek), choć nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic w rokowaniu [21, 25, 28, 45]. Leonard i wsp. podkreślają, że in vitro promieniowrażliwość MCC jest jednak mniejsza aniżeli innych raków drobnokomórkowych [43, 46].               

Kontrowersje dotyczące roli radioterapii w grupie chorych na MCC wynikały, a często nadal wynikają, z braku kontrolowanych badań klinicznych porównujących skuteczność samodzielnej chirurgii i chirurgii skojarzonej z pooperacyjną radioterapią. Zdecydowana większość autorów przyjmuje obecnie, że pooperacyjna radioterapia poprawia miejscową wyleczalność [6, 12, 15, 27–29, 33–35, 40, 42, 44, 47–50], a część z nich wykazała również poprawę przeżyć w grupie chorych na MCC w I0  i II0 zaawansowania [15, 31, 33, 40, 47]. Jedynie Allen i wsp. w grupie 251 chorych na MCC nie wykazali poprawy wyleczalności miejscowej po uzupełniającej, pooperacyjnej radioterapii; należy jednak zaznaczyć, że tylko 17% chorych tej grupy miało pooperacyjną radioterapię, u pozostałych wykonano jedynie szerokie wycięcie guza pierwotnego [2].

1. Pooperacyjna radioterapia – poprawa wyleczalności miejscowej (lokalnej i regionalnej)

Shaw i wsp. w 1991 roku po analizie grupy 208 chorych na MCC w I0 zaawansowania stwierdzili, że zastosowanie pooperacyjnej radioterapii terenu po usuniętym guzie pierwotnym oraz terenu regionalnych węzłów chłonnych zmniejszyło częstość niepowodzeń lokalnych z 39 do 26% i niepowodzeń regionalnych (węzłowych) z 46 do 22%, w porównaniu z samodzielnym leczeniem chirurgicznym [55].   

Meeuwissen i wsp. przeprowadzili analizę grupy 80 chorych na MCC leczonych radykalnie w Queensland Radium Institute w latach 1981–1991. U wszystkich 38 chorych, leczonych wyłącznie chirurgicznie, stwierdzono nawrót procesu nowotworowego, głównie w terenie regionalnych węzłów chłonnych; spośród 34 chorych napromienianych pooperacyjnie niepowodzenie leczenia stwierdzono tylko u 10 chorych, głównie w zakresie regionalnych węzłów chłonnych oraz w postaci przerzutów odległych [40].       

Medina-Franco i wsp. przeprowadzili analizę 11 doniesień obejmujących 1024 chorych, wykazując 52,6% niepowodzeń miejscowych po leczeniu wyłącznie chirurgicznym i tylko 10,5% po zastosowaniu pooperacyjnej radioterapii [12].   

Veness i wsp. zaprezentowali grupę 86 chorych leczonych w latach 1980–2002 i stwierdzili, że pooperacyjna radioterapia wprawdzie nie poprawiła wskaźnika wyleczeń miejscowych (14% vs. 12% niepowodzeń lokalnych) w porównaniu z samodzielnie stosowaną chirurgią, ale wyraźnie zmniejszyła wskaźnik niepowodzeń regionalnych z 37% po samej chirurgii do 18% po leczeniu skojarzonym. Należy jednak zaznaczyć, że 75% (27/36) chorych leczonych chirurgicznie miało wyłącznie szerokie wycięcie zmiany pierwotnej, bez operacji węzłowej, natomiast wszyscy chorzy leczeni napromienianiem otrzymali je na teren regionalnych węzłów chłonnych, a ponadto prawie połowa z nich (17/36) miała wykonaną operację węzłową [15].

Gillenwater i wsp. stosując pooperacyjną radioterapię, uzyskali obniżenie częstości wznów lokalnych z 44 do 12%, a regionalnych z 85 do 27% w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie chirurgicznie [34]. Spadek częstości niepowodzeń loko-regionalnych wykazali również: Eng i wsp. (z 52,7 do 32,5%), Eich i wsp. (z 36 do 6%) i Morrison i wsp. (z 89 do 41%) [6, 35, 44].   

Przegląd literatury z lat 1966–2004 dokonany przez Lewisa i wsp. na grupie 1254 chorych pokazał, że pooperacyjna radioterapia wpłynęła na statystycznie znamienne zmniejszenie wskaźnika wznów lokalnych (z 39 do 12%) i wznów regionalnych (z 56 do 23%) w ciągu 2–3 lat po leczeniu [47].   

Kokoska i wsp. wykazali spadek niepowodzeń regionalnych z 90 (18/20) do 15% (2/13) po zastosowaniu leczenia skojarzonego (chirurgia + napromienianie) w porównaniu z leczeniem wyłącznie chirurgicznym [51]. Podobny spadek niepowodzeń regionalnych po zastosowaniu pooperacyjnej radioterapii (z 40 do 18%) stwierdzili Lawenda i wsp. [29].

2. Pooperacyjna radioterapia – poprawa przeżyć

W badaniu Meeuwissena i wsp. trzy lata przeżyło 65% chorych na MCC leczonych wyłącznie chirurgicznie i 86% chorych, u których leczenie operacyjne uzupełniono teleradioterapią [40].

W 2005 roku Poulsen i wsp. opublikowali dwa doniesienia, w których wykazali dodatni wpływ pooperacyjnej radioterapii na przeżycie chorych. W całej grupie chorych na MCC średni czas przeżycia chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie wyniósł cztery miesiące, operowanych i napromienianych – 10 miesięcy [15]. W grupie 37 chorych na MCC terenu głowy i szyi różnica średnich przeżyć, na korzyść chorych pooperacyjnie napromienianych, była jeszcze większa: sześć miesięcy vs. 23 miesiące [33]. Lewis i wsp. wykazali statystycznie znamienną poprawę przeżyć
pięcioletnich u chorych na MCC w I0 zaawansowania z 61% wśród wyłącznie operowanych do 81% napromienianych pooperacyjnie na teren loży guza; poprawa przeżyć była silniej zaznaczona w grupie chorych z guzem pierwotnym nie większym niż 2 cm [47].
               
Mojica i wsp. w badaniu SEER obejmującym 1665 chorych na MCC leczonych w latach 1973–2002 stwierdzili, że średnie przeżycia w grupie 1074 chorych wyłącznie operowanych wyniosło 45 miesięcy, a 591 chorych napromienianych pooperacyjnie 63 miesiące. Różnica była statystycznie znamienna w grupie chorych z guzem pierwotnym powyżej 2 cm, nieznamienna, gdy guz pierwotny miał poniżej 1 cm [31].

3. Pooperacyjna radioterapia chorych na MCC w I0  zaawansowania

a) Napromienianie loży po usuniętym guzie pierwotnym

Wskazania do pooperacyjnego napromieniania loży po usuniętym guzie pierwotnym mają wszyscy chorzy na MCC w I0 zaawansowania, u których istnieje wysokie ryzyko miejscowego nawrotu procesu nowotworowego. Do grupy tej należą chorzy z: guzem pierwotnym powyżej 2 cm w największym wymiarze, ze stwierdzoną mikroskopowo inwazją nowotworową naczyń lub okołonerwową, nacieczonym przez raka, mikro- lub makroskopowo, marginesem operacyjnym [5, 13, 15, 21, 23, 35, 37].       

Określenie obszaru wymagającego napromienienia jest przedmiotem dyskusji, wobec niewielkiej liczby badań analizujących częstość wznów miejscowych w funkcji wielkości tego obszaru [15, 33, 42, 44, 56]. Powszechnie proponuje się, by obszar napromieniany (ang. „clinical target volume” – CTV) obejmował całą bliznę pooperacyjną z marginesem 3–5 cm wokół niej [3, 4, 15, 25, 44], według części autorów nawet 5–6 cm [22].

Kontrowersje budzi problem optymalnej dawki promieniowania; w piśmiennictwie spotyka się zarówno niskie dawki (30–40 Gy) jak i bardzo wysokie (66–74 Gy), z frakcjonacją klasyczną, ale i hypo- lub hyperfrakcjonacją [21, 35, 41, 48, 57]. Ott i wsp. wykazali, że zastosowanie dawki wyższej niż 44 Gy, przy klasycznej frakcjonacji 1,8–2 Gy, zapewnia wyższy wskaźnik przeżyć pięcioletnich, w porównaniu z dawką poniżej tej wartości; autorzy ci proponują dawkę 45–50 Gy na lożę guza z marginesem, z ewentualnym „boostem” w wysokości 15–20 Gy u chorych z naciekiem raka w marginesie operacyjnym [22]. Morrison i wsp. stosowali dawkę 60 Gy i w grupie 31 chorych stwierdzili tylko jeden przypadek niewyleczenia lokalnego w terenie napromienianym i trzy przypadki niewyleczenia na granicy tego terenu [44]. Swann i Yoon proponują dawkę w granicach 45–60 Gy, Ziółkowska i wsp. 46–50 Gy, podobnie Eng i wsp., Eich i wsp. oraz Haag i wsp. [3, 4, 13, 35, 54]. W sumie, powszechnie przyjmuje się obecnie, że optymalną dawką na lożę po u
suniętym guzie jest 45–50 Gy w grupie chorych zoperowanych radykalnie (duży guz, mały margines operacyjny) i 55–60 Gy zoperowanych mikro- lub makroskopowo nieradykalnie [6, 13, 26, 32, 33, 36, 40, 42, 47, 53, 56, 58, 59].

U niewielkiej liczby chorych na MCC w I0 zaawansowania procesu nowotworowego można odstąpić od pooperacyjnej radioterapii. Dotyczy to chorych na dobrze zróżnicowanego MCC, z guzem poniżej 2 cm, zoperowanym doszczętnie, z marginesem operacyjnym mikroskopowo wolnym od nacieku raka, szerokim na co najmniej 2 cm [2, 12, 15, 23, 25, 36].

b) Napromienianie terenu regionalnych węzłów chłonnych

Mimo ujemnego obrazu klinicznego u 17–50% chorych na MCC w I0 zaawansowania, w badaniu mikroskopowym materiału uzyskanego w trakcie elektywnej lymfadenektomii, stwierdza się przerzuty raka w regionalnych węzłach chłonnych; u niektórych autorów częstość tych subklinicznych przerzutów jest nawet większa i sięga 45–91% [3, 5, 24, 34, 60, 61]. Stąd też część autorów proponuje elektywne napromienianie terenu spływu chłonki i regionalnych węzłów chłonnych u wszystkich chorych na MCC w I0 zaawansowania z grupy o wysokim ryzyku nawrotu miejscowego raka [3, 5, 15, 25, 32]. Wprowadzenie do praktyki klinicznej oceny węzła chłonnego wartowniczego (ang. „sentinel lymph node dissection” – SLND) pozwoliło uściślić wskazania do wycięcia regionalnych węzłów i/lub napromieniania ich terenu. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) rekomenduje napromienianie regionalne u chorych na MCC w I0 zaawansowania, u których stwierdza się przerzut nowotworu w węźle wartowniczym oraz u chorych, u których nie wykonano SLND; w przypadkach z ujemnym SLND można ograniczyć się wyłącznie do pooperacyjnego napromieniania loży po usuniętym guzie pierwotnym [37, 53]. Podobną opinię ma, w chwili obecnej, większość autorów [5, 15, 21, 23, 25, 32, 34, 51, 52].

4. Pooperacyjna radioterapia chorych na MCC w II0 zaawansowania

Wskazania do pooperacyjnej radioterapii loży po usuniętym guzie pierwotnym u chorych na MCC w II0 zaawansowania są takie same, jak u chorych na MCC w I0 zaawansowania; podobne są również techniki radioterapii (zależnie od lokalizacji raka), obszar wymagający napromieniania i optymalna dawka oraz sposoby jej frakcjonowania [25]. Postępowanie z przerzutowo zmienionymi, regionalnymi węzłami chłonnymi (N+) jest przedmiotem pewnych kontrowersji, choć przeważa opinia, iż leczeniem z wyboru jest pierwotne ich wycięcie z uzupełniającą, pooperacyjną radioterapią. U chorych, u których nie ma możliwości pierwotnego leczenia operacyjnego, istnieją zdecydowane wskazania do samodzielnej radioterapii regionalnej [4, 5, 13, 15, 21, 23, 25, 29, 31, 39]. Bichakjian i wsp. uważają, że bezwzględne wskazania do pooperacyjnej radioterapii mają chorzy z licznymi przerzutowo zmienionymi węzłami chłonnymi oraz chorzy z przejściem nacieku raka poza torebkę węzła chłonnego [23]. W zasadzie w piśmiennictwie brak jest doniesień porównujących skuteczność lymfadenektomii i samodzielnej radioterapii regionalnych węzłów chłonnych u chorych na MCC w II0 zaawansowania. Tang i wsp. w badaniu obejmującym 23 chorych z przerzutowo zmienionym węzłem chłonnym wartowniczym i 31 chorych z klinicznie zmienionymi regionalnymi węzłami chłonnymi uzyskali podobny procent dwuletnich wyleczeń miejscowych (86%), stosując lymfadenektomię lub samodzielną teleradioterapię [62].

Z badań retrospektywnych wynika, że pooperacyjna radioterapia terenu regionalnych węzłów chłonnych zmniejsza niebezpieczeństwo regionalnych (węzłowych) niepowodzeń leczenia u chorych na MCC w II0 zaawansowania, a stosowana dawka promieniowania winna wynosić nie mniej niż 50 Gy [6, 12, 22, 34, 36, 38, 40, 44, 51].               

Z przedstawionych powyżej danych wynika, że chorzy na MCC w II0 zaawansowania winni być leczeni pierwotnie chirurgicznie (wycięcie zmiany pierwotnej z odpowiednim marginesem i regionalnych węzłów chłonnych) z następową, pooperacyjną teleradioterapią loży po usuniętym guzie (drogi spływu chłonki do regionalnych węzłów chłonnych i terenu po ich wycięciu) [4, 21, 25].

5. Samodzielna radioterapia chorych na MCC

Chorzy na MCC w I0 i II0 zaawansowania procesu nowotworowego, nie kwalifikujący się do leczenia operacyjnego, mogą być leczeni radykalnie wyłącznie przy pomocy napromieniania [3, 29, 34, 35, 38, 54]. Skuteczność samodzielnej radioterapii wykazali Mortier i wsp., porównując grupę dziewięciu chorych wyłącznie napromienianych i 17 chorych napromienianych pooperacyjnie; w trakcie trzyletniej obserwacji nie stwierdzili żadnych istotnych różnic w przeżyciach. Stosując dawkę 60 Gy, uzyskali 100% (9/9) wyleczeń miejscowych w pierwszej z tych grup i 96% (16/17) w drugiej z nich [38].    

Powszechnie, przy zastosowaniu samodzielnej teleradioterapii, podaje się dawkę 56–60 Gy; w przypadku dużych guzów nawet 60–75 Gy, kojarząc tele- i brachyterapię [3, 35, 54]. Są również zwolennicy kojarzenia radio- i chemioterapii, choć dotychczas nie wykazano zdecydowanych korzyści tego postępowania [21, 25]. Pewne nadzieje na tym polu wzbudziło badanie Poulsena i wsp. (TROG 96:07) z 2003 roku, pokazujące wysoki procent wyleczeń loko-regionalnych (75%) i całkowitych przeżyć (76%) przy skojarzeniu teleradioterapii i chemioterapii (cisplatyna + etopozyd) w grupie chorych na MCC z wysokim ryzykiem nawrotu procesu nowotworowego [32]. Niestety, w kolejnej publikacji z 2006 roku autorzy ci stwierdzili, że analiza wielocechowa sugeruje, iż chemioterapia nie ma wpływu na odległe wyniki leczenia chorych na MCC [30]. Nadzieję na poprawę wyników radioterapii chorych na MCC stwarza zastosowanie nowoczesnych technik, np. konformalnej, IMRT itp. [13]. 

PODSUMOWANIE

Pooperacyjna teleradioterapia poprawia wyleczalność loko-regionalną oraz prawdopodobnie przeżycia chorych na MCC w I i II0 zaawansowania procesu nowotworowego.

U chorych w I0 wskazaniem do pooperacyjnego napromieniania loży po usuniętym guzie pierwotnym jest wysokie ryzyko wznowy miejscowej, a więc: guz pierwotny powyżej 2 cm, inwazja nowotworowa naczyń  i okołonerwowa, mikro- lub makroskopowa niedoszczętność zabiegu operacyjnego. Większość autorów uznaje, że w tej grupie chorych należy również zastosować samodzielne lub pooperacyjne napromienianie terenu spływu chłonki i regionalnych węzłów chłonnych, jeśli nie wykonano wycięcia węzła chłonnego wartowniczego lub w węźle tym stwierdzono przerzut raka.

U chorych w II0 zaawansowania MCC postępowaniem z wyboru jest pooperacyjna radioterapia loży po usuniętym guzie pierwotnym oraz terenu regionalnych węzłów chłonnych. W nielicznej grupie chorych nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego, samodzielna, radykalna radioterapia stwarza szanse wyleczenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Akhtar S., Oza K.K., Wright J.: Merkel cell carcinoma: report of 10 cases and review of the literature. J  Am  Acad  Dermatol  2000; 43: 755-767.

2.    Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P., Brennan M.F., Busam K., Coit D.G.: Merkel cell carcinoma: prognosis and treatment of patients from a single institution. J Clin Oncol 2005; 23: 2300-2309.

3.    Ziółkowska E., Pietrusińska E., Biedka M., Weiss- Rostkowska W., Makarewicz R.: Rak z komórek Merkla – neuroendokrynny rak skóry, postępowanie. Onkol  Prak  Klin  2008; 4: 141-144.

4.    Swann M.H., Yoon J.: Merkel cell carcinoma. Semin Oncol 2007; 34: 51-56.

5.    Pectasides D., Pectasides M., Economopoulos T.: Merkel cell cancer of the skin. Ann  Oncol  2006; 17: 1489- 1495.

6.    Eng T.Y., Boersma M.G.K., Fuller C.D., Cavanaugh S.X., Valenzuela F., Herman T. S.: Treatment of Merkel cell carcinoma. Am  J  Clin  Oncol  2004;  27: 510- 515.

7.    Agelli M., Clegg L.X.: Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 832- 841.

8.    Hodgson N.C.: Merkel cell carcinoma: changing incidence trends. J  Surg  Oncol  2005; 89: 1- 4.

9.    Lemos B., Nghiem P.: Merkel cell carcinoma: more deaths but still no pathway to blame. J  Invest  Dermatol  2007; 127: 2100- 2103.

10.    Heath M., Jaimes N., Lemos B. i wsp.: Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOV features. J Am Acad  Dermatol  2008; 58: 375- 381.

11.    Miller R.W., Rabkin C.S.: Merkel cell carcinoma and melanoma: etiological similarities and differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Rev 1999; 8: 153-158.

12.    Medina-Franco H., Urist M.M., Fiveash J., Heslin M.J., Bland K.I., Beenken S.W.: Multimodality treatment of  Merkel cell carcinoma: case series and literature review of 1024 cases. Ann  Surg  Oncol  2001;  8: 204- 208.

13.    Eng T.Y., Boersma M.G., Fuller C.D. i wsp.: A comprehensive review of the treatment of Merkel cell carcinoma. Am J Clin Oncol 2007; 30: 624- 636.

14.    Boyle F., Pendlebury S., Bell D.: Further insights into the natural history and management of primary cutaneous neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 315- 323.

15.    Veness M.J., Perera L., McCourt J. i wsp.: Merkel cell carcinoma: improved outcome with adjuvant radiotherapy. ANZ J  Surg  2005; 75: 275- 281.

16.    Szydłowska-Pazera K., Potemski P., Kubiak R., Płużańska A.: Rak z komórek Merkla – opis przypadku. Onkol Pol 2006; 9: 58- 62.

17.    Gawęcki W., Wierzbicka M., Kaczmarek J., Żurawski J., Szyfter W.: Rak z komórek Merkela w śliniance przyusznej – przegląd piśmiennictwa i opis przypadku. Otolaryngol Pol 2007; 61: 724-729.

18.    Bruzgielewicz A., Fruba J., Osuch-Wójcikiwicz E., Niemczyk K.: Merkel cell carcinoma głowy i szyi. Otolaryngol Pol 2004; 58: 1215-1219.

19.    Szadowska A., Woźniak L., Lasota J., Giryn I., Mirecka B., Wolska H.: Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin: a clinicomorphological study of 13 cases. Histopathology 1989; 15: 483-493.

20.    Yiengpruksawan A., Coit D.G., Thaler H.T., Urmacher C., Knapper W.K.: Merkel cell carcinoma: prognosis and management. Arch Surg 1991; 126: 1514- 1519.

21.    Alonso R.S., Lahbabi I., Ben Hassel M. i wsp.: Carcinoma cellules de Merkel: prise en charge et place de la radiothérapie. Cancer/Radiotherapie 2008; 12: 352-359.

22.    Ott M.J., Tanabe K.K., Gadd M.A. i wsp.: Multimodality management of Merkel cell carcinoma. Arch Surg 1999; 134: 388-393.

23.    Bichakjian Ch.K., Lowe L., Lao Ch.D. i wsp.: Merkel cell carcinoma: critical review with guidelines for multidisciplinary management. Cancer 2007; 110: 1-12.

24.    Allen P.J., Zhang Z.F., Coit D.G.: Surgical management of Merkel cell carcinoma. Ann Surg 1999; 229: 97-105.

25.    Guihard S., Noèl G.: Les tumeurs à cellules de Merkel, róle de la radiothèrapie. Analyse de la literature. Cancer/ Radiothèrapie 2009; 13: 47-54.

26.    Poulsen M., Round C., Keller J., Bus B., Tripcony L., Veness M.: Factors influencing relapse – free survival in Merkell cell carcinoma of the lower limb – a review of 60 cases. Int J Radiat Oncolgy Biol Phys 2009; in press.

27.    Lawenda B.D., Tokarz V.A., Silverstein J.R. i wsp.: Merkel cell carcinoma of the head and neck: radiotherapy to the regional lymphatics appears to improve outcome. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2006; (suppl) 66: 190.

28.    Marks M.E., Kim R.Y., Satter M.M.: Radiotherapy as an adjunct in the management  of Merkel cell carcinoma. Cancer 1990; 65: 60-64.

29.    Lawenda B.D., Arnold M.G., Tokarz V.A. i wsp.: Analysis of radiation therapy for the control of Merkel cell carcinoma of the head and neck based on 36 cases and a literature review. ENT-Ear, Nose and  Throat J 2008; 87: 634- 643.

30.    Poulsen M.G., Rischin D., Porter I. i wsp.: Does chemotherapy improve survival in high-risk stage I and II Merkel cell carcinoma of the skin? Int  J Radiation Oncology Biol Phys 2006; 64: 114- 119.

31.    Mojica P., Smith D., Ellenhorn J.D.I.: Adjuvant radiation therapy is associated with improved survival in Merkel cell carcinoma of the skin. J Clin Oncol 2007; 25: 1043- 1047.

32.    Poulsen M., Rischin D., Walpole J. i wsp.: High-risk Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous carboplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study – TROG 96:07. J Clin Oncol 2003; 21: 4371- 4376.

33.    Veness M.J., Morgan G.J., Gebski V.: Adjuvant locoregional radiotherapy as best practice in patients with Merkel cell carcinoma of the head and neck. Head & Neck 2005; 27: 208-216.

34.    Gillenwater A.M., Hessel A.C., Morrison W.H. i wsp.: Merkel cell carcinoma of the head and neck: effect of surgical excision and radiation on recurrence and survival. Arch Otolarygol Head Neck Surg 2001; 127: 149-154.

35.    Eich H.T., Eich D., Staar S. i wsp.: Role of postoperative radiotherapy in the management of Merkel cell carcinoma. Am J Clin Oncol 2002; 25: 50-56.

36.    Boyer J.D., Zitelli J.A., Brodland D.G., D’Angelo G.: Local control of primary Merkel cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs micrographic surgery with and without adjuvant radiation. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 885-892.

37.    Miller S.J., Alam M., Andersen J. i wsp.: National Comprehensive Cancer Network. Merkel cell carcinoma. J Natl Compr Canc Netw 2006; 4: 704-712.

38.    Mortier L., Mirabel X., Fournier C., Piette F., Lartigau E.: Radiotherapy  alone for primary Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol 2003; 139: 1587-1590.

39.    Brisset A.E., Olsen K.D., Kasperbauer J.L. i wsp.: Merkel cell carcinoma of the head and neck: a retrospective case series. Head Neck 2002; 24: 982-988.

40.    Meeuwissen J.A., Bourne R.G., Kearsley J.H.: The importance of postoperative radiation therapy in the treatment of Merkel cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 325-331.

41.    Fenig E., Brenner B., Katz A. Rakovsky E., Hana M.B., Sulkes A.: The role of radiation therapy and chemotherapy in the treatment of Merkel cell carcinoma. Cancer 1997; 80: 881-885.

42.    Bischof M., van Kampen M., Huber P., Wannenmacher M.: Merkel cell carcinoma: the role of radiation therapy in general management. Strahlenther Onkol 1999; 175: 611-615. 

43.    Leonard J.H., Ramsay J.R., Kearsley J.H., Birrell G.W.: Radiation sensitivity of Merkel cell carcinoma cell lines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1401-1407.

44.    Morrison W.H., Peters L.J., Silva E.G., Wendt C.D., Ang K.K., Goepfert H.: The essential role of radiation therapy in securing locoregional control of Merkel cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 583-591.

45.    Pilotti S., Rilke F., Bartoli C., Grisotti A.: Clinicopathologic correlations of cutaneous neuroendocrine Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol 1988; 6: 1863-1873.

46.    Leonard J.H., Bell J.R.: Insights into the Merkel cell phenotype from Merkel cell carcinoma cell lines. Australas J Dermatol 1997; 38: 91--98.

47.    Lewis K.G., Weinstock M.A., Weaver A.L. i wsp.: Adjuvant local irradiation for Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol 2006; 142: 693-700.

48.    Wilder R.B., Harari P.M., Graham A.R. i wsp.: Merkel cell carcinoma. Improved locoregional control with postoperative radiation therapy. Cancer 1991; 68: 1004-1008.

49.    Wong K.C, Zuletta F., Clarke S.J., i wsp.: Clinical  management and treatment outcomes of Merkel cell carcinoma. Aust N Z J Surg 1998; 68: 354-358.

50.    Pacella J., Ashby M., Ainslie J. i wsp.: The role of radiotherapy in the management of primary cutaneous neuroendocrine tumors (Merkel cell or trabecular carcinoma): experience at the Peter MacCallum Cancer Institute (Melbourne, Australia). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: 1077-1084.

51.    Kokoska E.R., Kokoska M.S., Collins B.T. i wsp.: Early aggressive treatment for Merkel cell carcinoma improves outcome. Am J Surg 1997; 174: 688-693.

52.    Schmalbach C.E., Lowe L., Teknos T.N., Johnson T.M., Bradford C.R.: Reliability of  sentinel lymph node biopsy for regional staging of head and neck Merkel cell carcinoma.  Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 131: 610-614.

53.    NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Merkel cell carcinoma. J Natl Compr Cancer Netw 2007; 1.

54.    Haag M.L., Glass L.F., Fenske N.A.: Merkel cell carcinoma. Diagnosis and treatment. Dermatol Surg 1995; 21: 669-683.  

55.    Shaw J.H., Rumball E.: Merkel cell tumor: clinical behavior and treatment. Br J Surg 1991; 78: 139-142.

56.    Gollard R., Weber R., Kosty M.P., Greenway H.T., Massullo V., Humberson C.: Merkel cell carcinoma: review of  22 cases with surgical, pathologic and therapeutic considerations. Cancer 2000; 88: 1842-1851.

57.    McAfee W.J., Morris C.G., Mendenhall C.H. i wsp.: Merkel cell carcinoma: treated and outcomes. Cancer 2005; 104: 1761-1764.

58.    Roeder F., Krempien R., Sterzing F. i wsp.: Radiotherapy for localized and advanced Merkel cell carcinoma of the skin: a single institution case series. Eur J Dermatol 2007; 17: 229-233.

59.    Clark J.R., Veness M.J., Gilbert R. i wsp.: Merkel cell carcinoma of head and neck: is adjuvant radiotherapy necessary? Head Neck 2007; 29: 249-257.

60.    Tai P.T., Yu E., Winquist E. i wsp.: Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J Clin Oncol 2000; 18: 2493-2499.

61.    Mehrany K., Otley C.C., Weenig R.H. i wsp.: A meta-analysis of the prognostic significance of sentinel lymph node status in Merkel cell carcinoma. Dermatol Surg 2002; 28: 113-117.

62.    Fang F., Heath M.L., Nghiem P.: Outcomes in sentinel lymph node positive or clinically positive Merkel cell carcinoma treated with nodal irradiation alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 2972.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Lek. med. Marta Rogowska
Zakład Radioterapii
Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków
tel.: 12 423 15 98  
e-mail: rogowskam@vp.pl

Pracę nadesłano: 01.03.2010 r.
Przyjęto do druku: 02.03.2010 r.