Onkologia Info, 2009,VI,5; 163-167

Leczenie chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła z zaoszczędzeniem narządu głosu

Krzysztof Małecki1, Anna Mucha-Małecka1, Bogdan Gliński1, Marcin Hetnał2

1Klinika Nowotworów Głowy i Szyi, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

2Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

  • Tab. I. Cechy kliniczne grupy 63 chorych
  • Tab. II. Odpowiedź na indukcyjną chemioterapię
  • Tab. III. Wyniki 5-letnich wyleczeń lokoregionalnych (WLR) i przeżyć całkowi¬tych (PC). Analiza jednoczynnikowa
  • Tab. IV. Wyniki 5-letnich wyleczeń lokoregionalnych (WLR) i przeżyć całkowitych (PC). Analiza wieloczynnikowa (model proporcjonalnego hazardu Coxa)

Wstęp: Celem pracy jest ocena wartości predykcyjnej i prognostycznej wybranych czynników klinicznych i terapeutycznych u chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła leczonych z zamiarem zachowania narządu głosu.

Materiał i metody: Przeprowadzono analizę retrospektywn„ grupy 63 chorych. Wszyscy otrzymali 2-3 serie chemioterapii indukcyjnej (CT) składającej się z cisplatyny i fluorouracylu a następnie byli radykalnie napromieniani. Wysokości dawek całkowitych na guz wynosiły od 60 Gy do 72 Gy (mediana 70 Gy), frakcjonowanych po 1,8 Gy do 2,0 Gy, jeden raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Całkowity czas leczenia wynosił 40 do 51 dni (mediana 43 dni).

Wyniki: Odpowiedź na chemioterapię indukcyjną uzyskano u 54 chorych (86%). Odsetki 5-l et-nich wyleczeń lokoregionalnych i przeżyć całkowitych wynosiły odpowiednio 48% and 57%. Odsetek chorych z zachowaną krtanią po 5 latach wynosił 55% u tych, którzy odpowiedzieli na CT w porównaniu do 17% w grupie, która nie zareagowała na chemioterapię (p=0,03).

Wnioski: Żaden z badanych czynników (wiek, płeć, stan sprawności chorych, zaawansowanie i stopień zróżnicowania nowotworu) nie wpływał statystycznie znamiennie na wyniki oszczędzającego leczenia chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części  gardła.

WSTĘP

Chemioterapia indukcyjna skojarzona z następowąą radioterapiąą jest alternatywą dla całkowitego usunięcia narządu głosu u chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła. Pomimo wielu lat badań, wartość tego podstępowania jak również optymalny sposób kojarzenia obu metod leczenia nie są dokładnie znane [1]. W latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku stosowano indukcyjnąą chemioterapię opartąą na cisplatynie i fluorouracylu [2,3]. Postępowanie takie pozostawało standardem do czasu opublikowania wyników badania RTOG 91 -11 wskazujących na znamiennie większe szanse na zachowanie krtani po zastosowaniu równoczesnej chemio-radioterapii 14, 5]. Odpowiedź na chemioterapię indukcyjnąą traktowano często jako wskaźnik promieniowrażliwości guza. Dotychczas nie udało się w sposób jednoznaczny zidentyfikować czynników pozwalających na wyselekcjonowaniem grupy chorych, którzy mogliby odnieść największą korzyść z opisanego sposobu leczenia.

Celem pracy jest próba określenia wartości predykcyjnej i prognostycznej wybranych czynników klinicznych i terapeutycznych u chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła leczonych z zamiarem zachowania krtani.

MATERIAŁ I METODY

Analizie poddano grupę 63 chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła leczonych w latach 1988-1997 w Centrum Onkologii w Krakowie. Zostali oni zdyskwalifikowani od zabiegu operacyjnego ze względu na zaawansowaniem loko-regionalne lub współistniejące schorzenia internistyczne. Wszyscy pacjenci otrzymali od 2 do 3 serii chemioterapii indukcyjnej (CT): dwie serie - 25 chorych (40%), trzy serie - 38 chorych (60%). Leczenie systemowe składało się z cisplatyny (100 mg/m2 podane w bolusie w ciągu 1 godziny w dniu 1) i fluorouracylu (1000 mg/m2 podane w ciągu 24 godzin w dniach 1-5). Cykle powtarzano, co 28 dni. Po zakończeniu chemioterapii u wszystkich chorych przeprowadzono radykalne leczenie napromienianiem w warunkach telegammaterapii Co60. Stosowano najczęściej technikę dwóch wiązek przeciwległych twarzowo-szyjnych obejmujących guz pierwotny i węzły chłonne szyjne górne i środkowe oraz pola
 
Szyjnego na wprost obejmującego węzły chłonne szyjne dolne i nadobojczykowe. Po podaniu dawki 45 Gy stosowano osłonę rdzenia kręgowego a węzły szyjne tylne napromieniano wiązkami elektronów o energii dobieranej indywidualnie w zależności od uwarunkowań kliniczno-anatomicznych. Przyjęto konwencjonalny sposób frakcjonowania dawki promieniowania. Wysokości dawek całkowitych na guz wynosiły od 60 Gy do 72 Gy (mediana 70 Gy), frakcjonowanych po 1,8 Gdy do 2 Gy, jeden raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Całkowity czas leczenia wynosił 40 do 51 dni (mediana 43 dni). Niezmienione przerzutowo węzły chłonne napromieniano do dawki całkowitej 45-50 Gy. Charakterystykę materiału klinicznego przedstawiono w tabeli I.

Za kryteria oceny wyników przyjęto:

a)    odpowiedź na indukcyjną chemioterapię określoną jako całkowita (CR) lub częściowa (PR) regresja guza pierwotnego i przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych na podstawie badania klinicznego zgodnie z kryteriami przyjętymi przez WHO [6],

b)    wyleczenie loko-regionalne (WLR),

c)    przeżycie całkowite (PC).

Analizę jednoczynnikowąą odpowiedzi na CT przeprowadzono z wykorzystaniem testu Chi-kwadrat Pearsona przyjmując poziom istotności statystycznej p=0,05. Natomiast analizę wieloczynnikowąą przeprowadzono z zastosowaniem modelu logistycznego.

Odsetki 5-letnie WLR i PC oceniono metodą Kaplana-Meiera a różnice pomiędzy grupami podrównano przy pomocy testu logrank. Przyjęto poziom istotności statystycznej p=0,05. Analizę wielowymiarowąą przeprowadzono z zastosowaniem modelu Coxa.

Analizy wykonano przy użyciu programu STA-TISTICA V. 6.0 firmy StatSoft.

WYNIKI

Odpowiedź na indukcyjną chemioterapię uzyskano u 54 chorych (86%) (tab. II.). Nie wykazano znamiennego wpływu żadnego z badanych czynników na wyniki leczenia. W analizie jednoczynnikowej wyższe, jednak niezamiennie, odsetki odpowiedzi uzyskano u chorych w dobrym stanie sprawności ocenionym według skali Karnofsky'ego oraz z guzami o niskim stopniu zróżnicowania. Tolerancja chemioterapii była dobra. Najczęstszym obserwowanym powikłaniem były nudności i/lub wymioty (I° i 11°), które wystąpiły u 36 chorych (58%). W 20 przypadkach (32%) stwierdzono leu-kopenię (I° i II°). Nie obserwowano ciężkich powikłań trzeciego i czwartego stopnia.

Czas obserwacji wynosił od 4 do 122 miesięcy (średnia 39, mediana 38). W tym okresie zmarło 31 chorych: 17 z powodu nowotworu pierwotnego, 14 z przyczyn nienowotworowych. Odsetki 5-let-nich wyleczeń lokoregionalnych (WLR) i przeżyć całkowitych (PC) wynosiły odpowiednio 48% i 57%. Wyniki 5-letnich WLRi PC w zależności od analizowanych czynników przedstawiono w tabeli III.

W analizie jednoczynnikowej znamiennymi, niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi zarówno dla WLRjak i PC były: niski stan sprawności (KPS ? 60) i brak odpowiedzi na CT. Ponadto znacząco niższe odsetki PC uzyskano u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych. Wyniki analizy jednoczynnikowej zostały potwierdzone w analizie wieloczynnikowej (tab. IV).

Odsetek chorych z zachowaną krtanią po 5 latach wynosił 55% u tych, którzy odpowiedzieli na CT w porównaniu do 17% w grupie, która nie zareagowała na chemioterapię (p=0,03).

Niepowodzenia leczenia obserwowano u 29 chorych (46%); najczęstszą przyczyną była wznowa lub niewyleczenie miejscowe - 20 chorych (32%), wznowa lub niewyleczenie węzłowe -13 chorych (21%), U 8 chorych wykonano ratujące zabiegi chirurgiczne. Przerzuty odległe (do płuc) stwierdzono u 2 chorych (3%).

DYSKUSJA

W świetle wyników przeprowadzonych meta-analiz brak obecnie wskazań do rutynowego stosowania indukcyjnej chemioterapii. Wyjątkiem mogą być chorzy na miejscowo zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła. Skojarzenie indukcyjnej chemioterapii z radioterapią pozwala zachować krtań u 60% chorych a odsetki przeżyć odległych są porównywalne z osiąganymi po leczeniu operacyjnym [7, 8].

W materiale własnym analizie poddano jednorodną grupę chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła. Wszyscy byli leczeni według takiego samego schematu: indukcyjna chemioterapia (cisplatyna i fluorouracyl) z następową radykalną radioterapią.

Odpowiedź na leczenie systemowe wynosiła 86% i była zbliżona do cytowanych w piśmiennictwie 12-4,9]. Nie stwierdzono znamiennie statystycznego wpływu na odpowiedź na chemioterapię żadnego z analizowanych czynników. Wyższe odsetki odpowiedzi uzyskano u chorych na raki o niskim stopniu zróżnicowania (86% vs 57%, p=0,08) oraz w dobrym stanie sprawności (82% vs 59%, p=0,09). W okresie 5-letniej obserwacji szansa na zachowanie krtani u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wynosiła 55% w porównaniu do 17% u chorych z odpowiedzią negatywną. Różnica ta była statystycznie znamienna, p=0,03. Również przeżycia całkowite u chorych, którzy odpowiedzieli na indukcyjną chemioterapię były znamiennie wyższe, 61 % w porównaniu do 33%, p=0,02.

W kontekście naszych doświadczeń i uzyskanych wyników warto odnotować doniesienie Kaweckiego i wsp. z Centrum Onkologii w Warszawie. Autorzy stosowali równoczasowo chemioterapię (cisplatyna, fluorouracyl) i napromienianie (66 Gy w 33 frakcjach w czasie 6,5 tygodni). W grupie 57 chorych na zaawansowanego raka ustnej i krtaniowej części gardła całkowitą regresję guza uzyskali u 72% leczonych [10].

W ostatnich latach publikowane są wyniki badań nad leczeniem z zachowaniem krtani w oparciu o nowe schematy indukcyjnej chemioterapii zawierające taksany.

Wyniki są zachęcające. Pfreunderer i wsp. w grupie 50 chorych otrzymujących paklitaksel i cisplatynę uzyskali 88% odpowiedzi na leczenie, a szansa na zachowanie krtani po 2 latach wynosiła 84% U1]. Podobnie Pointreau i wsp. W grupie 213 chorych uzyskali 80% odpowiedzi na chemioterapię indukcyjną opartą o docetaksel, cisplatynę i fluoro-uracyl w porównaniu do 59% w przypadku chemioterapii zawierającej cisplatynę i fluorouracyl (p=0,002), a szansa na zachowanie narządu głosu w 3-letnim okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 70 i 57% (p=0,03) 112]. Obiecujące wydaje się również zastosowanie terapii celowanych z wykorzystaniem przeciwciał przeciwko receptorowi dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFr). W badaniu Bonnera i wsp. szansa na zachowanie krtani po 3 latach, u chorych otrzymujących cetuksimab w trakcie radioterapii była wyższa niż w przypadku samodzielnej radioterapii, odpowiednio 88 i 80% [13]. Wynik nie był jednak statystycznie znamienny.

Zbiorcze podsumowanie taktyki postępowania w leczeniu oszczędzającym narząd głosu oraz stosowanych technik operacyjnych, radioterapii, chemioterapii i kojarzenia tych metod przedstawili w wyczerpujący sposób Eckel i wsp. 114].

WNIOSKI

Żaden z badanych czynników (wiek, płeć, stan sprawności chorych, zaawansowanie i stopień zróżnicowania nowotworu) nie wpływa statystycznie znamiennie na wyniki oszczędzającego leczenia chorych na zaawansowanego raka krtani i krtaniowej części gardła.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Forastiere A., Trotti A., Koch W. i wsp.: Head and neck cancer. N Engl J Med 2001; 345 (26): 1890-1900.

2.    Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advan-ced laryngeal cancer. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. N Engl J Med 1991; 324 (24): 1685-1990.

3.    Lefebvre J.L., Chevalier D., Luboinski B. i wsp.: Larynx presen/ation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst 1996; 88 (13): 890-899.

4.    Forastiere A.A., Goepfert H., Maor M. i wsp.: Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ presen/ation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349 (22): 2091-2098.

5.    Forastiere A.A., Maor M., Weber R.S. i wsp.: Longterm results of Intergroup RTOG 91-11: A phase III trial to preserve the laryroc-Induction cisplatin/5-FU and radiation therapy versus concurrent cisplatin and radiation therapy versus radiation therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: abstr. 5517.

6.    Miller A.B., Hoogstraten B., Stacjuet M. i wsp.: Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981 ; 47 (1): 207-214.

7.    Bernier ]., Bentzen S.M.: Altered fractionation and combined radio-chemotherapy approaches: pioneering new opportunities in head and neck oncology. Eur J Cancer 2003; 39 (5): 560-571.

8.    Pignon J.P., Bourhis J., Domenge C. i wsp.: Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated indMdual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000; 355 (9208): 949-955.

9.    Bradford C.R., Wolf G.T., Carey T.E. i wsp..: Predictive markers for response to chemotherapy, organ presen/ation, and survival in patients with advanced laryngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surgl999; 121: 534-538.

10.    Kawecki A., Jarząbski A., Szutkowski Z. i wsp.: Jednoczesna chemio- radioterapia u chorych na zaawansowanego raka gardła środkowego i dolnego: tolerancja leczenia i wczesne wyniki. Otolarygol Pol 2004; 54 Suppl 31: 27-30.

11.    Pfreundner L, Hoppe F., Willner J. i wsp.: Induction chemotherapy with paditaxel and dsplatin and CT-based 3D radiotherapy in patients with advanced laryngeal and hypopharyngeal cardnomas - a possibility for organ presen/ation. Radiother Oncol 2003; 68:163-170.

12.    Pointreau Y, Garaud P., Chapet S. i wsp.: Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouradl with or without docetaxel for laryroc presen/ation. J Natl Cancer Inst 2009; 101 (7): 498-506.

13.Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. i wsp.: Improved presen/ation of laryroc with the addition of cetuximab to radiation for cancers of the larynx and hypopha-rynx. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: abstr 5533.

14. Eckel H.E., Raunik W., Klocker J.G. i wsp.: Leczenie chorych z rakiem gardła dolnego. Mag.ORL 2005; 4: 111-121.

..............................................................................................................................................................
 
*Adres do korespondencji:

Dr n. mrd. Krzysztof Małecki

Klinika Nowotworów Głowy i Szyi
Centrum Onkologii — Instytut im. Marii
Skłodowskiej -Curie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków
tel: 12 422 99 00 wew. 302
e-mail: z5maleck@cyf-kr.edu.pl

Pracę nadesłano: 05.09.2009 r.
Przyjęto do druku: 24.09.2009 r.