WSTĘP

Angiogeneza (neowaskularyzacja) jest wieloetapowym procesem, który prowadzi do powstania nowych naczyń krwionośnych z istniejących naczyń gospodarza. Towarzyszy ona zarówno zjawiskom fizjologicznym, jak i patologicznym.

W dorosłym organizmie ludzkim proces ten występuje tylko w kilku stanach fizjologicznych, a mianowicie:

• gojenie ran i przywrócenie przepływu krwi do tkanek po urazie,

• u kobiet podczas miesięcznego cyklu reprodukcyjnego przy rozwoju endometrium,

• u kobiet podczas ciąży przy budowie łożyska [1, 2].

W stanach patologicznych nadmierna neowaskularyzacja została opisana w zapaleniach (m.in.: łuszczyca, choroby autoimmunologiczne, retinopatia cukrzycowa) oraz nowotworach, gdzie okazała się procesem niezbędnym dla wzrostu guza i powstawania przerzutów. Z drugiej strony nieskuteczna angiogeneza ma być przyczyną takich chorób jak zawał serca czy udar mózgu. Zakłada się więc, że zaburzenia tego procesu mogą dotyczyć ponad 1 mld ludzi na całym świecie, a leki wpływające na proces angiogenezy mogą odegrać taką samą rolę w XXI wieku, jaką miały antybiotyki w XX wieku II].

Istnieją funkcjonalne odmienności między neowaskularyzacją w organizmie zdrowym i zmienionym chorobowo. Fizjologiczna angiogeneza prowadzi zawsze do wytworzenia w pełni sprawnych nowych naczyń krwionośnych. Zupełnie odmiennie jest w przypadku neoangiogenezy, gdzie brak równowagi miedzy stężeniami poszczególnych czynników kontrolujących neowaskularyzację przyczynia się do powstania nieprawidłowych struktur naczyniowych, które pomimo tego są paradoksalnie bardzo przydatne do dalszego rozwoju nowotworu, np.: zaburzenia przepływu krwi utrudniają penetrację chemioterapeutyków, a zmieniona architektonika ściany naczynia ułatwia wędrówkę komórek nowotworowych do krwiobiegu.

Termin "angiogeneza" został po raz pierwszy użyty w 1776 roku przez brytyjskiego chirurga Johna Huntera do opisu naczyń krwionośnych w rogu renifera. Natomiast niewątpliwym pionierem badań nad zjawiskiem powstawania nowych naczyń krwionośnych był chirurg dziecięcy, dr Judah Folkman, który po raz pierwszy postawił hipotezę, że wzrost guza nowotworowego wydaje się być "zależny od angiogenezy" (ang. "tumor growth is angiogenesisdependent") i proces ten może stanowić cel bezpośredniej interwencji terapeutycznej w leczeniu przeciwnowotworowym [3]. Twierdził on, że każdy przyrost masy nowotworowej musi być skoordynowany z odpowiadającą mu ekspansją nowotworowego łożyska naczyniowego [4]. Zakładając, że tkanka nowotworowa składa się z dwóch przedziałów komórkowych (nowotworowego i śródbłonkowego) pochodzącego z patologicznych naczyń guza, powinniśmy według Folkmana oddziaływać narzędziami terapeutycznymi na oba te przedziały. Dziś już wiadomo, że bez udziału dodatkowych naczyń krwionośnych nowotwór może osiągnąć średnicę ok. 12 mm, natomiast do dalszego rozwoju—zarówno miejscowego, jaki rozsiewu  potrzebuje składników odżywczych dostarczanych przez sieć nowych naczyń krwionośnych.

Wczesne etapy nowotworzenia, w tym powstawanie tzw. drzemiących mikroprzerzutów (dormantmetastases), mogą odbywać się w sposób niewymagający zmian naczyniowych, ale zapoczątkowanie makroskopowej ekspansji guzów niemal zawsze zależy od wzrostu nowych naczyń. Oceniając komórki guza pod mikroskopem, można zaobserwować zjawisko pierścieni/mankietów okołonaczyniowych (ang. "perh/ascular cuffing"), które polega na stopniowym, koncentrycznym zaniku funkcji życiowych w kolejnych warstwach komórek nowotworowych otaczających kapilary. W sytuacji gdy odległość od światła naczynia wynosi 7—10 warstw komórkowych, komórki nowotworowe zaczynają objawiać cechy apoptotyczne. Na zewnątrz tych struktur znajdują się jedynie masy martwicze [4]. Judah Folkman przez ponad 30 lat pracy zawodowej przeprowadził szereg doświadczeń potwierdzających znaczenie angiogenezy w nowotworzeniu, wykazał antyangiogenne działanie niektórych cytostatyków oraz wychował grupę uczniów, którzy obecnie kontynuują dalsze badania nad mechanizmami angiogenezy. Intrygujące jest to, że jego pionierska hipoteza, opublikowana w "New England Journal of Medicine" w 1971 roku, początkowo była uważana za herezję przez czołowych lekarzy i naukowców. Natomiast po jego śmierci (14 stycznia 2008 roku) już ponad milion pacjentów było leczonych terapią antyangiogenną.

POJĘCIA I PRZEBIEG ANGIOGENEZY

Liczne doświadczenia przeprowadzone w ostatnim dziesięcioleciu doprowadziły do odkrycia mechanizmów kierujących powstawaniem nowych naczyń oraz utworzono szeregu terminów opisujących te zjawiska. Niestety, pojęcia te są często błędnie używane, warto więc zdefiniować je, celem lepszego zrozumienia tematu.

Angiogeneza  nazywana także neowaskularyzacją lub naczyniotworzeniem  to proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych z już istniejących, regulowany czynnikami proangiogennymi i antyangiogennymi. W zależności od tego, która grupa czynników dominuje, ma miejsce indukcja angiogenezy lub jej zahamowanie. Angiogeneza jest pojęciem szerokim, obejmującym zarówno stany fizjologiczne, jak i patologiczne, natomiast neoangiogeneza dotyczy wytwarzania nowych naczyń w środowisku guza nowotworowego.

Istnieje kilka mechanizmów powstawania nowych naczyń:

1.    Tzw. pączkowanie (ang. "sprouting angiogenesis")  polega na formowaniu się kolumn ("pączków") komórek śródbłonkowych (ang. "endothelial sprouts"), których wydłużanie odbywa się w kierunku guza nowotworowego i ostatecznie prowadzi do powstawania zamkniętych pętli i sieci kapilarnych. Jest to proces najczęściej występujący w przebiegu nowotworzenia i jednocześnie najlepiej opisany.

2.    Podział ąnaczynia matki" w wyniku nacisku tkanek pozanaczyniowych (ang. "intusussception").

3.    Podział ąnaczynia matki" poprzez powstawanie wewnątrznaczyniowych, śródbłonkowych przegród (ang. "splitting angiogenesis") 146].

Waskulogeneza (vasculogenesis) jest często pojęciem stosowanym zamiennie z angiogenezą, co należy uznać za niewłaściwe z uwagi na odmienny przebieg tego procesu. Nowe naczynia w tym przypadku powstają z krążących prekursorowych komórek śródbłonka (ang. "endothelial progenitor cells" —EPCs), wywodzących się głównie ze szpiku kostnego. Komórki te, po otrzymaniu koniecznego sygnału, wydostają się do krwi obwodowej i wbudowują się w powstające struktury naczyniowe. Waskulogeneza fizjologicznie występuje podczas embriogenezy, doprowadzając do wytworzenia podstawowego układu naczyniowego w rozwijającym się organizmie 14, 7].

Pewne typy nowotworów w odmienny sposób wytwarzają własną sieć naczyń. Przykładem może być unaczynienie niektórych raków płuca lub glejaków mózgu, które odbywa się bez udziału aktywnej angiogenezy, a głównie w formie koopcji naczyń krwionośnych gospodarza (ang. "vascular cooption") 17, 8]. Z kolei komórki czerniaka mogą nabywać cech fenotypowych i morfologicznych śródbłonka oraz tworzyć kanały krwionośne połączone z właściwym krwiobiegiem w ramach tzw. naczyniowej mimikry [9].

PRZEBIEG PROCESU ANGIOGENEZY W MECHANIZMIE TZW. PĄCZKOWANIA

Guz nowotworowy w wyniku mutacji genetycznych zwiększa produkcję białek proangiogennych, które szerzą się do otoczenia, a wśród nich m.in.: naczyniowośródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. "vascular endothelial growth factor"  VEGF) oraz czynnika tkankowego (ang. "tissue factor" —TT), co prowadzi do miejscowej aktywacji procesów krzepnięcia i przechodzenia fibrynogenu do przestrzeni pozanaczyniowej. Za zwiększenie przepuszczalności naczyń odpowiedzialny jest głównie VEGF, zwany także czynnikiem przepuszczalności naczyń, gdyż jego efekt działania jest 50 tys. razy silniejszy od histaminy [10]. Z kolei czynnik tkankowy aktywuje kaskadę krzepnięcia. Procesy te prowadzą do powstania pozanaczyniowych złogów fibryny (tzw. żel fibrynowy) będącej z jednej strony niejako ąrusztowaniem" ułatwiającym wzrost nowych naczyń, lecz z drugiej strony stanowi ona barierę dla migracji komórek śródbłonka oraz zwiększa hipoksję 111].

Lokalne niedotlenienie tkanek nasila w komórkach mikrośrodowiska guza ekspresję genów kodujących czynniki sprzyjające angiogenezie, głównie VEGF, który indukuje na powierzchni komórek śródbłonka proces aktywacji prourokinazy do urokinazowego aktywatora plazminogenu oraz działa antyapoptotycznie i proproliferacyjnie na komórki śródbłonka. Zaktywowany plazminogen przekształca się w plazminę i dochodzi do rozpuszczenia złogów fibryny. Produkty rozpadu fibrynogenu i fibryny są czynnikiem mitogennym dla komórek śródbłonka i jednocześnie, zwiększając dostępność TF, powodują dalszą aktywację krzepnięcia 11216].

W zdrowym organizmie cykl życiowy komórek śródbłonka przekracza 1000 dni, natomiast w czasie angiogenezy wynosi mniej niż tydzień 117]. Zaktywowane komórki śródbłonka produkują i uwalniają enzymy z grupy metaloproteinaz, które trawią błonę podstawną istniejących naczyń krwionośnych, co umożliwia migrację komórek endotelium do przestrzeni okołonaczyniowej oraz ich proliferację. Dochodzi do powiększenia średnicy naczynia i uformowania tzw. naczynia matki (ang. "mother vessel") 118]. Z tej struktury wysuwają się następnie tzw. komórki końcówkowe (ang. ątip cells"), których wypustki (filopodia) mają zdolność do rozpoznawania gradientu czynników angiogennych (np. VEGF) i za którymi posuwają się szeregi komórek pędów naczyniowych 119]. Kiełkujące komórki śródbłonka rolują się, przez co pędy naczyniowe uzyskują światło. Poszczególne kapilary łączą się tworząc liczne anastomozy.

Nowopowstałe naczynia w guzie nowotworowym cechuje:

• kręty przebieg (ang. "tortuosity"),

• nierówne światło,

• nienormalny układ rozgałęzień (np. obecność trójdzielnych rozgałęzień  trifurcatio),

• zbudowane są z mozaiki typów komórek, włączając w to komórki guza nowotworowego,

• komórki śródbłonka są zdezorganizowane, nieprawidłowo ukształtowane, czasami zachodzą na siebie i mają wysoki indeks mitotyczny,

• błona podstawna jest zmieniona pod względem zawartość białek i struktury, 

• występuje niepełne pokrycie warstwą perycytów, które w warunkach fizjologicznych hamują dalsze tworzenie kapilar,

• brak zróżnicowania na część tętniczą i żylną, co powoduje chaotyczny przepływ krwi ,np. pojedyncze naczynie transportuje krew do dystalnych części guza i jednocześnie usuwa krew z tkanki nowotworowej, co skutkuje względnym niedotlenieniem tkanki, 

• przepływ krwi jest czasowo i przestrzennie zmienny,

• nieszczelność naczyń powoduje wzrost ciśnienia śródtkankowego, co może powodować dalsze utrudnienie dostępu tkanek guza do świeżej krwi 14, 20, 21 ].

AKTYWATORY I INHIBITORY

Angiogeneza jest procesem ściśle regulowanym przez układ współdziałających stymulatorów i inhibitorów. W zdrowym organizmie utrzymuje się stan fizjologicznej równowagi między tymi czynnikami z nieznaczną przewagą inhibitorów, co prowadzi do wyłączenia angiogenezy.

Folkman wprowadził pojęcie "przełącznika angiogennego" (ang. "angiogenic switch"), które mówi, że powstanie nowych naczyń krwionośnych nastąpi wtedy, gdy zaobserwujemy globalne zaburzenie w ekspresji czynników hamujących i stymulujących system naczyniowy (stan z angielskiego określany jako "angiogenic imbalance"), tak aby przewagę uzyskały czynniki stymulujące angiogenezę. Wymaga to bezwzględnego wzrostu ekspresji czynników proangiogennych i/lub obniżenia poziomu naturalnych inhibitorów angiogenezy 14].

W warunkach fizjologicznych proces tworzenia nowych naczyń jest praktycznie wyłączony. Na uwagę zasługuje fakt wielopoziomowych interakcji między układem krzepnięcia i fibrynolizy, a czynnikami regulującymi angiogenezę. Wystarczy tylko wspomnieć, że substancja proangiogenna, jaką jest VEGF, ułatwia aktywację plazminogenu, którego z kolei proteolityczny fragment to angiostatyna jeden z najsilniejszych inhibitorów angiogenezy. Istotne jest także to, że czynniki regulujące angiogenezę mogą być wydzielane w sposób endokrynny, parakrynny i autokrynny, zaś zasadniczym celem ich działania jest komórka śródbłonka.

Co ciekawe, większość czynników proangiogennych to różnego typu czynniki wzrostu, które występują w dużych stężeniach w przestrzeni pozanaczyniowej. Natomiast prawie wszystkie z substancji hamujących powstawanie nowych naczyń to proteolityczne fragmenty białek, które znajdują się wewnątrznaczyniowo i krążą po całym organizmie. Ma to swoje uzasadnienie, jeśli założy się, że inhibitory angiogenezy są "strażnikami", którzy krążą po organizmie i pilnują, aby neowaskularyzacja była w stanie uśpienia. Natomiast lokalnie, w miejscu gdzie konieczne jest powstanie nowych naczyń, następuje wzmożona produkcja aktywatorów, które przełamują ogólnoustrojową blokadę angiogenezy.

INDUKCJA ANGIOGENEZY

Wydaje się, że nabycie właściwości angiogennych przez guz nowotworowy jest bardzo złożonym procesem. Wyjaśnienie tego patomechanizmu było celem wielu badań. Do 1989 roku zakładano, że mikrośrodowisko guza, a w szczególności obecne tam procesy zapalne, czynniki wzrostowe czy niedotlenienie wzrastających mas nowotworowych powodują wzrost ekspresji genów kodujących czynniki angiogenne zarówno w komórkach nowotworowych, jak również w otaczających je komórkach zrębu. Jako potwierdzenie tej hipotezy wykazano, że VEGF jest silnie indukowany w warunkach niedotlenienia poprzez ączynnik 1 wywołany niedotlenieniem" (ang. "hypoxia indudble factor 1"  HIF1) 122].

W latach 90. nastąpiła zmiana tego paradygmatu na podstawie nowych dowodów. Noel Bouck i wsp. udowodnili, że utrata genów supresorowych skutkuje obniżeniem ekspresji endogennego inhibitora angiogenezy trombospondyny 1 ( TSP1) 14, 23].

W 1995 roku wykazano doświadczalnie, że mutacje w obrębie onkogenów (np. ras, myc) wpływają na ekspresję wielu czynników, indukując fenotyp angiogenny [24]. Produkcja proangiogennych substancji, takich jak VEGF, są w przypadku licznych linii komórek nowotworowych zachowane w warunkach dostatecznego dostępu do tlenu, i z reguły konstytutywne, a więc niezależne od stanu niedotlenienia.

Nowa hipoteza zakłada, że kolejne mutacje w niestabilnym materiale DNA komórki nowotworowej w przebiegu progresji nowotworowej uaktywniają geny kodujące czynniki stymulujące angiogenezę, co skutkuje w zmianie fenotypu na angiogenny 14]. W świetle obecnej wiedzy wydaje się, że oba mechanizmy mogą ze sobą współwystępować i efekt zmian genetycznych może być wzmocniony przez działanie czynników zewnętrznych.

LEKI ANTYANGIOGENNE

Leki antyangiogenne są różnorodnymi związkami, dla których strukturą docelową jest kluczowa dla procesu neowaskularyzacji komórka śródbłonka.

Dzielimy je na działające:

• pośrednio, jeżeli ich celem jest neutralizacja czynnika angiogennego i blokada jego produkcji. Najważniejsze wśród nich to przeciwciała przeciw rodzinie VEGF, bo większość guzów ma wysoką ekspresję tego związku.

• bezpośrednio, jeżeli bezpośrednio hamują proliferację, migrację i różnicowanie komórek śródbłonka. Większość z nich to proteolityczne fragmenty innych białek, jak na przykład angiostatyna, lub związki o nieznanym mechanizmie działania (talidomid).

W tym przypadku nie występuje problem z opornością na lek, bo genom komórek śródbłonka jest stabilny 125].

Podstawowe zalety leków hamujących powstawanie nowych naczyń to:

• działanie niezależne od typu i lokalizacji nowotworu, zakładając podobieństwo we właściwościach komórek śródbłonka w różnych narządach,

• po podaniu systemowym, penetracja tych leków do komórek docelowych (endotheliuni) jest niezaburzona przez procesy dyfuzji tkankowej, które zwykle upośledzają działanie innych leków przeciwnowotworowych,

• efekt terapeutyczny jest wysoce swoisty, ponieważ procesy angiogenezy są niezwykle rzadkie w dorosłym organizmie,

• efekt spotęgowany faktem, że każda komórka śródbłonka daje oparcie wielu komórkom nowotworowym, a więc eliminacja nawet części tych pierwszych powinna mieć efekt katastrofalny dla żywotności tych ostatnich,

• z racji, że komórki śródbłonka nie odznaczają się zmiennością genetyczną, nie powinny one nabywać lekoopornosci (ang. "therapy resistant to resistance") 14,26].

Na ogół przyjmuje się, że substancje te charakteryzuje bardziej działanie cytostatyczne niż cytotoksyczne, czyli raczej stabilizacja wzrostu guza i zapobieganie przerzutom niż niszczenie komórek guza. W działaniu leków antyangiogennych nie obserwuje się prostej zależności uzyskanego efektu od stężenia czynnika, podobnie jak wśród cytostatyków, jednak w niektórych doświadczeniach uzyskany efekt terapeutyczny zależał od ilości podawanego białka, czasu trwania terapii (po zaprzestaniu leczenia guz odrastał), wielkości guza w momencie rozpoczęcia terapii (im mniejszy guz, tym lepsze efekty terapeutyczne) oraz typu nowotworu 127,28].

Zwiększoną skuteczność terapii antyangiogennej obserwuje się w wyniku skojarzenia inhibitorów angiogenezy z radioterapią 129] lub chemioterapią 130]. Również zastosowanie dwóch czynników antyangiogennych zwiększa efekt terapeutyczny [31,32]. Przypuszcza się, że leki te hamując rozwój niekompletnych naczyń, normalizują unaczynienie guza, co prowadzi do lepszego utlenowania komórek nowotworowych i zmniejszenia ciśnienia wewnątrzmiąższowego. W ten sposób mają one zwiększać efektywność chemio i radioterapii [33].

Podobne spostrzeżenia wysunął Rakesh Jain z Harvard University w Bostonie, twierdząc, że nie destrukcja, ale przeciwnie, 'normalizacja" naczyń nowotworowych poddanych działaniu leków antyangiogennych, mogłaby mieć znaczenie terapeutyczne, zwłaszcza w terapii skojarzonej [34]. Jest to możliwe, ponieważ całkowite zniszczenie siatki naczyniowej wpłynęłoby negatywnie na dostęp leków cytostatycznych do wnętrza zmian nowotworowych, a towarzysząca temu hipoksja utrudniłaby radioterapię 135]. Obserwacje empiryczne wskazują, że leki antyangiogenne działają w sposób synergistyczny z innymi metodami terapii przeciwnowotworowej 136].

Badania przedkliniczne grupy Folkmana [37] potwierdzone przez inne laboratoria [38] udowodniły, że niektóre leki cytotoksyczne (między innymi: cyklofosfamid, vinblastyna, docetaksel) podawane w znacznie zmniejszonych dawkach i w sposób ciągły (czyli jako tzw. terapia metronomicznaang. "metronomicchemotherapy"), mogą wywierać efekty swoiście przeciwśródbłonkowe. Stwierdzono, że hamują one kluczowe dla angiogenezy funkcje komórek śródbłonka takie jak proliferacja, chemotaksja czy wydzielanie metaloproteinaz.

Odkryto również związki o właściwościach antyangiogennych w naturalnych produktach, takich jak: zielona herbata, owoce, warzywa, winogrona. Najważniejsze z nich to polifenole występujące m.in. w winie. Ich syntetyczny analog, flavopiridol, jest obecnie w II fazie badań klinicznych.

Zalety tych substancji to m.in.:

• większość z nich jest w naszym codziennym pożywieniu i można je nabyć bez recepty,

• są dostępne za nieduże pieniądze,

• są skutecznie absorbowane z przewodu pokarmowego,

• rzadko mają działanie uboczne, 

• wykazują długi okres półtrwania, 

• są idealne dla długotrwałej profilaktyki i leczenia [33].

PROBLEMY TERAPII ANTYANGIOGENNEJ

O'Reily i wsp. wykazali w badaniach przedklinicznych, że angiostatyna hamowała wzrost guza pierwotnego u 95—99% myszy z wszczepionymi komórkami ludzkiego raka gruczołu krokowego, jelita grubego lub piersi. Z kolei endostatyna blokowała rozrost 71 % guzów doświadczalnych szczurzego glejaka 139]. Niestety, większość czynników antyangiogenych nie wykazuje podobnej aktywności przeciwnowotworowej w badaniach klinicznych. Przyczyn takich różnic może być kilka. Mysie naczynia krwionośne w guzie pochodzenia ludzkiego mogą być bardziej podatne na terapię antyangiogenną.

Ważne są także różnice w budowie między nowotworami doświadczalnymi a ludzkimi. Tkanki przeszczepiane zwierzętom to szybko rosnące guzy zbudowane z jednakowych komórek (klony). Ludzkie nowotwory spontaniczne rosną wolno i składają się z niejednorodnych pod względem genetycznym komórek, które mogą wytwarzać różne czynniki proangiogenne 139]. Genom komórki guza jest niestabilny i ciągle podlega licznym mutacjom, które prowadzą do zmian w ekspresji genów. W wyniku tych mutacji guz zawiera różnorodną populację komórek. Ekspresja czynników angiogennych może się zmieniać w miarę rozwoju guzaudowodniono, że we wczesnych etapach kancerogenezy mogą być produkowane tylko jeden lub dwa czynniki, podczas gdy zaawansowane nowotwory produkują wiele czynników. Zablokowanie jednego z czynników proangiogennych może nie wystarczyć do zahamowania całego procesu angiogenezy, gdyż jest to kompensowane nadekspresją innych podobnie działających substancji, co skutkuje wytworzeniem oporności na dany czynnik [4,39]. W związku z tym pewne nadzieje wiąże się z preparatami działającymi bezpośrednio na komórki śródbłonka, gdyż mają one bardziej stabilny materiał genetyczny.

Przykładem takiego związku jest rekombinowana endostatyna. Problem stanowi konieczność podania jednorazowo dużej dawki leku do wywołania efektu, z uwagi na krótki okres półtrwania tych substancji oraz potrzebę długiego okresu stosowania, gdyż po przerwaniu terapii guz szybko odrasta. Jeżeli pokonamy barierę wielokrotnych iniekcji, powstaną pytania o wpływ podania choremu dużej ilości biologicznie aktywnych rekom
 
PODSUMOWANIE

Artykuł przedstawia podstawowe informacje o procesie powstawania nowych naczyń krwionośnych, czynnikach regulujących ten proces oraz o możliwych formach terapii.

Z uwagi na złożoność tematu w podsumowaniu ujęto najważniejsze tezy:

1.    Angiogeneza jest procesem podstawowym i kluczowym w początkowym okresie rozwoju guza, natomiast rzadko występuje w stanach fizjologicznych.

2.    Powstawanie nowych naczyń jest warunkiem sine qua non progresji nowotworowej.

3.    Istnieją wielopoziomowe interakcje pomiędzy angiogenezą, a układem krzepnięcia.

4.    Nowotwór nabywa fenotyp angiogenny w wyniku mutacji onkogenów i genów supresorowych w przebiegu progresji nowotworowej, natomiast czynniki środowiskowe, takie jak niedotlenienie, mogą potęgować ten efekt.

5.    Dostępne leki antyangiogenne są reprezentowane głównie przez substancje działające pośrednio na komórki śródbłonka.

6.    Nie znamy skutków ubocznych długotrwałego blokowania podziałów komórek śródbłonka.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Materiały edukacyjne uzyskane ze strony The Angiogenesis Foundation (www.angio.org).

2.    Szostakiewicz B., Dziadziuszko R., Jassem ].Perspektywy zastosowania inhibitorów agiogenezy w leczeniu niedrobno komórkowego raka płuca. Współczesna Onkologia 2003; 7: 668674.

3.    Folkman ].. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 11821186.

4.    Rak ].. Onkogeny jako modyfikatory procesów naczyniowych w nowotworach. Nowotwory 2006; 56: 5779.

5.    Dvorak H.F.: Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 43684380.

6.    Carmeliet P.: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 2000; 6: 389395.

7.    Szala S.: Komórki mikrośrodowiska nowotworowego: cel terapii przeciwnowotworowej. Nowotwory 2007; 57: 633645.
 
8.    Holash ]., Maisonpierre P.C., Compton D. i wsp.: Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 1999; 284: 19941998.

9.    Hendrix M.J., Seftor E.A., Hess A.R. i wsp.: Vasculogenic mimicry and tumourcell plasticity: lessons from melanoma. Nat Rev Cancer 2003; 3: 411421.

10.Łojko A., Zawilska K., GrodeckaGazdecka S.,Komarnicki M.: Zaburzenia hemostazy a nasilenie procesu neoangiogenzy u chorych na raka piersi. Współczesna Onkologia 2006; 10: 515520.

11. Sierko E., Zawadzki R.J., Wojtukiewicz M.Z.: Czynniki układu hemostazy a angiogeneza w nowotworach.Nowotwory 2001; 51: 399409.

12.  Dvorak H.F., Harvey V.S., Estrella R, Brown L.F.,McDonagh ]., Dvorak A.M.: Fibrin containing gels induce angiogenesis. Implications for tumor stroma generation and wound healing. Lab Invest 1987; 57: 673686.

13.  Rickles F.R, Falanga A.: Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. Thromb Res 2001; 102: 215224.

14.  Dvorak H.F.: Tumors: wounds that do not heal.N Engl J Med 1986; 315: 16501659.

15.  Wojtukiewicz M.Z., Rucińska M.: Aktywacja krzepnięcia krwi u chorych na nowotwory: implikacje kliniczne. Nowotwory 1999; 49: 381391.

16. Brown L.F., van de Water L., Harvey V.S., Dvorak H.F.: Fibrinogen influx and accumulation of cross linked fibrin in healing wounds and tumor stroma. Am J Path 1988; 130: 455465.

17.  Swidzińska E., Naumnik W., Chyczewska E.: Angiogeneza i neoangiogeneza — znaczenie w raku płuca i innych nowotworach. Pneumonol Alergol Pol 2006; 74: 414420.

18.  Pettersson A., Nagy J.A., Brown L.F. i wsp.: Heterogeneity of the angiogenic response induced in different normal adult tissues by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor. Lab Invest 2000; 80: 99115.

19.Gerhardt H., Golding M., Fruttiger M. i wsp.: VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia. J Cell Biol 2003; 161: 11631177.

20.  McDonald D.M., Baluk P.: Significance of blood vessel lealdness in cancer. Cancer Res 2002; 62: 53815385. 21. Folberg R, Hendrix M.J., Maniotis A.J.: Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 2000; 156: 361381. 22.Folkman ].. What is the evidence that tumors are angiogenesisdependent? J Natl Canc Inst 1990; 82: 46.

23.    BouckN., Stellmach V, HsuS.C: How tumors become angiogenic. Adv Cancer Res 1996; 69: 135174.

24.    Rak J., Mitsuhashi Y., Bayko L. i wsp.: Mutant rasoncogenes upregulate VEGF/VPF expression: implications for induction and inhibition of tumor angiogenesis. Cancer Res 1995; 55: 45754580.

25.    Kerbel RS., Folkman ].. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 727739.

26.    Kerbel RS.: A cancer therapy resistant to resistance. Naturę 1997; 390: 335336.

27.    0'Railly M.S., BoehmT., ShingY. i wsp.: Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997; 88: 277285.

28.    Bergers G., Javaherian K., Lo KM. i wsp.: Effects of angiogenesis inhibitors on multistage carcinogenesis in mice. Science 1999; 284: 808811.

29.   Greenberg J.S.: Antitumor Interactions of Short Course Endostatin and Ionizing Radiation. Cancer J 2000; 6: 279281.

30.   Kakeji Y, Teicher B.A.: Preclinical studies of the combination of angiogenesis inhibitors with cytotoxic agents. Invest New Drugs 1997; 15: 3948.

31.    Yokoyama Y, Dhanabal M., Griffioen A.W. i wsp.: Synergy between angiostatin and endostatin: inhibition of ovarian cancer growth. Cancer Res
2000; 60: 21902196.

32.    Yao L., Pikę S.E., Setsuda J. I wsp.: Effective targeting of tumor vasculature by the angiogenesis inhibitors vasostatin and interleuldn12. Blood 2000; 96: 19001905.

33.    Cao Y: Antiangiogenic cancer therapy. Semin Cancer Biol 2004; 14: 139145.

34.    Jain RK.: Normalizing tumor vasculature with antiangiogenic therapy: A new paradigm for combination therapy. Naturę Med 2001; 7: 987989.

35.   Teicher B.A., Sotomayor E.A., Huang Z.D.: Antiangiogenic agents potentiate cytotoxic cancer therapies against primary and metastatic disease. Cancer Res 1992; 52: 67026704.

36.   Browder T., Butterfield C.E., Kraling B.M. i wsp.: Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drugresistant cancer. Cancer Res 2000; 60: 18781886.

37.    Klement G., Baruchel S., Rak J. i wsp.: Continuous lowdose therapy with vinblastine and VEGF receptor2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 2000;105: 1524.

38.    Cao Y: Endogenous angiogenesis inhibitors and their therapeutic implications. Int J Biochem Cell Biol 2001; 33: 357369.

39.    Olbryt M., Szala S.: Białkowe inhibitory angiogenezy w terapii nowotworów. Współczesna Onkologia 2005; 9: 4853.

..............................................................................................................................................................

* Adres do korespondencji:

Dr hab. Roman Makarewicz, prof. UMK
Katedra i Klinika Onkologii i Brachyterapii
Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu
Centrum Onkologii w Bydgoszczy ul. dr I. Romanowskiej 2
85796 Bydgoszcz tel.: 52 374 33 20 email: balickal@co.bydgoszcz.pl

Pracę nadesłano: 02.09.2009 r.
Przyjęto do druku: 30.10.2009 r.