WSTĘP

Złośliwe glejaki mózgu (ZGM) są najczęściej występującymi pierwotnymi nowotworami śródczaszkowymi u dorosłych. Stanowią wciąż nierozwiązany problem w neuroonkologii z uwagi na złe rokowanie. Pewien postęp odnotowano w terapii glejaka wielopostaciowego (GW). „Złoty standard” leczenia (pooperacyjna chemioradioterapia i adjuwantowa chemioterapia z udziałem Temozolomidu skutkuje piętnastomiesięczną medianą czasu przeżycia chorych, jednak dwa lata i pięć lat przeżywa jedynie 27% i 10% w ten sposób leczonych [1, 2]. Główną przyczyną niepowodzenia jest niewyleczenie miejscowe.

Postępowanie ze wznową u chorych na ZGM jest bardzo różnorodne, uwarunkowane konkretną sytuacją kliniczną oraz doświadczeniem własnym i możliwościami terapeutycznymi ośrodka, który je prowadzi. Opcje terapeutyczne sprowadzają się do trzech podstawowych metod stosowanych w leczeniu pierwotnym ZGM: chirurgii (reoperacja), radioterapii (powtórne napromienianie) oraz chemioterapii (klasyczne leczenie systemowe lub implantacja doguzowa biodegradalnych polimerów pochodnych nitrozomocznika wreszcie leczenie molekularnie ukierunkowane) [3, 4, 5, 6].

Intencją autorów jest określenie miejsca i skuteczności powtórnego napromieniania chorych ze wznową ZGM. Ze względu na taktykę i techniki leczenia autorzy wyróżnili dwa sposoby postępowania: napromienianie całego mózgowia oraz radioterapię stereotaktyczną.

NAPROMIENIANIE CAŁEGO MÓZGOWIA

Z literatury przedmiotu warto przytoczyć dane z 6 serii obejmujących w sumie ponad 100 chorych powtórnie poddanych radioterapii. Mediany czasu upływającego pomiędzy zakończeniem pierwotnej a wdrożeniem wtórnej radioterapii wynosiły od 14 do 52 miesięcy, przy wartościach minimalnych od 2 do 9 miesięcy oraz maksymalnych od 100 do 234 miesięcy [7, 8, 9, 10, 11, 12].

We wszystkich przypadkach powtórnej radioterapii teren objęty wiązką obejmował całe mózgowie, dawka całkowita wahała się od 36 do 35 Gy, przy wartościach 1,3 do 2,5 Gy dla dawki frakcyjnej. Wyniki klasycznego napromieniania ilustruje tabela I.

Stan sprawności chorych oceniony wg skali Karnof­skiego przed rozpoczęciem powtórnego napromieniania wahał się w zależności od ośrodka prowadzącego leczenie od 30% do 80% (mediana – 50%). Średnia wieku wynosiła 47 lat, przeważali (ponad 70%) chorzy z morfologicznym rozpoznaniem GW. W 80% przypadków średnica wznowy przekraczała pięć centymetrów i ten fakt decydował o dyskwalifikacji chorych od radioterapii stereotaktycznej lub wdrożenia technik brachyterapeutycznych.

U większości pacjentów ponowne napromienianie było dobrze tolerowane. W serii Arcicasy i wsp. stabilizację lub poprawę stanu sprawności chorych – ocenione w oparciu o skalę Karnofskiego (KPS – Karnofsky’s Performance Status) – stwierdzono u 79% leczonych, natomiast zmniejszenie deficytów neurologicznych u 87% [7]. Nieder i wsp. podkreślają kluczową rolę dobrego stanu sprawności chorych wskazując, że w ich materiale jedynie połowa chorych ze wskaźnikiem KPS poniżej 60% ukończyła zaplanowane leczenie [11]. Dobrą tolerancję radioterapii odnotował Kim i wsp., którzy stwierdzili, że wśród chorych poddanych sterydoterapii u 67% można było obniżyć dawkę leku, natomiast w materiale Veningi i wsp. odsetek ten wyniósł jedynie 20% [10, 12]. Ci sami autorzy w oparciu o wyniki badań obrazowych odnotowali zmniejszenie masy guza u około 20% a stabilizację radiologiczną u 21% i 36% powtórnie napromienianych [10, 12].

Bardzo rozbieżne dane dotyczą częstości występowania najgroźniejszego późnego powikłania jakim jest martwica popromienna. Ujawnia się ono w okresie od kilku miesięcy do kilku lat od ukończenia napromieniania. Wobec fatalnego rokowania chorych ze wznową ZGM powtórnie napromienianych (70% umiera do 12 miesięcy) większość z nich nie dożywa tego powikłania. Z badań prowadzonych niezależnie w trzech różnych ośrodkach – amerykańskim, kanadyjskim i niemieckim (Szpital MD Anderson, Regionalne Centrum Onkologiczne w Ontario oraz Szpital Uniwersytecki w Lubece) – wynika, że ryzyko wystąpienia radionekrozy w okresie 12 i 24 miesięcy od zakończenia powtórnej radioterapii obejmującej całe mózgowie wynosi odpowiednio 22% i 26% [8, 11, 12]. 

Spośród badanych czynników prognostycznych większość autorów potwierdza lepsze rokowanie chorych z wartością KPS 60% i więcej, manifestujące się wyższym odsetkiem przeżyć całkowitych jak również kontroli miejscowych w porównaniu z niższymi wartościami KPS [8, 10, 11].

Veninga i wsp. na podstawie wyników analizy wielocechowej wykazali, że istotnymi czynnikami rokowniczymi u chorych ze wznową ZGM napromienianych na teren mózgowia są ich stan sprawności określony wg skali WHO (World Heath Organisation) oraz odstęp czasowy pomiędzy pierwotną a wtórną radioterapią (im dłuższy, tym rokowanie lepsze) [12].

RADIOTERAPIA STEREOTAKTYCZNA

Przedstawiono wyniki uzyskane w 21 seriach: dziesięć opisuje radiochirurgię (RCH), jedenaście radioterapię wielofrakcyjną (RW). Badania te obejmują w sumie ponad 800 chorych ze wznową ZGM, w tym ponad 70% materiału stanowią chorzy z rozpoznaniem GW. Pozostałe postaci morfologiczne dotyczą gwiaździaków złośliwych (astrocytoma III wg klasyfikacji WHO) oraz skąpodrzewiaków anaplastycznych.

Średni wiek chorych wynosił 55 lat, mediana KPS ponad 70% (przy wartościach skrajnych 40-100%), czasokres pomiędzy pierwotną a wtórną radioterapią wynosił minimum 2 miesiące (zakres od 3 do 43 miesięcy). Cechy populacyjno-kliniczne chorych poddanych RCH oraz RW wydają się być zbliżone.

Objętość terenu napromienianego nie przekraczała w żadnym przypadku 15 cm³ dla RCH, natomiast w RW mediana tego parametru wyniosła 28 cm³, przy wartościach skrajnych 15 cm³ i 42 cm³. Bez względu na sposób frakcjonacji maksymalna średnica guza nigdy nie przekraczała 5 centymetrów [5, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32]. W czterech seriach RCH [19, 21, 22, 24] źródłem wiązek był Gamma Knife®, we wszystkich pozostałych przypadkach stosowano fotony przyspieszaczy [5, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. Dawki w RCH wahały się od 12 Gy do 18 Gy, średnio 16,2 Gy [13, 17, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 28].

W przypadku RW odnotować należy duże zróżnicowanie dotyczące wyboru wysokości dawki całkowitej jak i sposobu jej podania (tab. II).

Wyniki w zależności od sposobu napromieniania RW vs RCH ilustrują tabele III i IV.

Wyniki RW i RCH są zbliżone, zakresy median przeżycia całkowitego wynoszą odpowiednio 7,5-15 miesięcy oraz 8,4-11,6 miesięcy. W jedynym badaniu porównującym skuteczność RCH i RW Cho i wsp., przy porównywalnej doraźnej tolerancji leczenia, uzyskali w grupach liczących odpowiednio 47 i 25 chorych mediany przeżycia wynoszące 11 oraz 12 miesięcy i to pomimo korzystniejszych cech populacyjno-klinicznych grupy RCH (niższy średni wiek chorych, mniejsze rozmiary guza, lepszy stan sprawności). Odsetki ujawnionych powikłań w postaci martwicy popromiennej wyniosły 30% dla RCH i 8% dla RW [13]. Również wyniki metaanalizy Tsao i wsp. wskazują na porównywalną skuteczność RCH i RW [31].

Spośród czynników mogących rzutować na uzyskane wyniki do najczęściej wymienianych należy zaliczyć stan sprawności chorych (KPS), ich wiek oraz postać morfologiczną guza. W większości doniesień podkreślana jest korelacja: wyższy KPS – lepsze wyniki. Kwestią dyskusji pozostaje graniczna wartość kwalifikacyjna tego parametru, w jednych seriach wynosił on 50% w innych 60%. Zdarzały się jednak przypadki kwalifikacji do leczenia chorych z wartościami 20% i 30% [13, 14, 16, 19, 23, 26, 27, 29].

Wiek, który jest klasycznym czynnikiem rokowniczym u chorych na ZGM poddanych leczeniu pierwszego rzutu w przypadku powtórnego napromieniania wznowy technikami stereotaktycznymi wydaje się odgrywać mniejszą rolę. Spośród cytowanych 21 serii jedynie w 3 potwierdzono statystycznie znamienny wpływ tego parametru na przeżycie chorych [15, 19, 26].

Larson i współpracownicy wykazali prognostyczne znaczenie obu omawianych powyżej parametrów, tzn. wieku i stanu sprawności, obliczając wskaźniki obniżenia prawdopodobieństwa przeżycia wynoszące 1,3 na każde 10 lat wieku pacjenta oraz 0,8 na każde obniżenie wartości KPS o 10% [43].

Wydaje się, że jedynym bezdyskusyjnym czynnikiem prognostycznym w omawianych materiałach jest postać morfologiczna guza. Zdecydowanie gorzej rokują chorzy z rozpoznaniem GW w porównaniu z pozostałymi rozpoznaniami (gwiaździaka lub skąpodrzewiaka anaplastycznego). W opinii badaczy z Uniwersyteckiego Szpitala w Wűrzburgu (Niemcy) rozpoznanie mikroskopowe jest najważniejszym czynnikiem rokowniczym. Odsetek 12-miesięcznych przeżyć całkowitych chorych na glejaka wielopostaciowego wyniósł 7% w porównaniu z 40% (p=0,001) dla pozostałych postaci morfologicznych [29].

Spośród czynników terapeutycznych wartościowano znaczenie rokownicze wysokości dawki frakcyjnej oraz całkowitej. Hudes i wsp. stosowali 3 reżimy frakcyjne i stwierdzili, że podwyższenie dawki skutkowało zwiększeniem odsetka odpowiedzi na leczenie, nie znajdowało jednak odzwierciedlenia w przeżyciach chorych. Dla dawek 35 Gy i 30 Gy podawanych w 10 frakcjach u 79% leczonych obserwowano zmniejszenie masy guza, natomiast dla dawki 24 Gy w 8 frakcjach efektu tego nie odnotowano w żadnym przypadku [18]. Vordemark i wsp. wykazali tendencję do poprawy przeżyć chorych, którym podawano 30 Gy w 5 lub 6 frakcjach w porównaniu z leczonymi dawkami 20 Gy w 4 lub 5 frakcjach. Różnice w przeżyciach były jednak na granicy znamienności statystycznej (p=0,051) [29].

Próbowano również określić wartość rokowniczą objętości terenu napromienianego. Wobec przyjmowania przez różnych autorów różnych wartości dyskriminant (10 mL, 20 mL, 30 mL, 40 mL) wyciągnięcie konkluzywnych wniosków wydaje się niemożliwe [6, 15, 26, 43, 44, 59, 76].

W kontekście wielokierunkowych prób zmierzających do ujawnienia istotnych zmiennych o znaczeniu rokowniczym, warto odnotować propozycję grupy z Uniwersytetu w San Francisco w Kalifornii. Autorzy na podstawie wyników analizy wielocechowej materiału 189 chorych poddanych radiochirurgii wykazali, że czynnikami znamiennie kształtującymi przeżycia chorych były: stopień zróżnicowania histologicznego określony wg czterostopniowej skali WHO, wiek i stopień sprawności (KPS) chorych, objętość guza oraz liczba ognisk wznowy (jedno vs dwa). Dla każdej z tych zmiennych przyporządkowano współczynnik ryzyka (WR) przeliczony na wartości graniczne. Ilustruje to tabela V.

Ostateczny WR oblicza się tworząc iloczyn wszystkich pięciu współczynników. Przykładowo chory 40-letni z jednoogniskową wznową astrocytoma 3 nie przekraczającą 10 mL objętości w stanie sprawności KPS 100% ma współczynnik ryzyka 2,4. Chory 60-letni z jednym ogniskiem wznowy glejaka wielopostaciowego o objętości 30 mL, z wartością KPS 60% ma współczynnik ryzyka 18,46. Oznacza to, że ryzyko zgonu drugiego chorego jest ponad siedmiokrotnie wyższe. Wartości WR znajdują swoje odzwierciedlenie w wynikach leczenia. Według obliczeń autorów aktualizowane przeżycia 12- i 24-miesięczne bez objawów procesu nowotworowego dla WR na poziomach ≤3, 3-12 oraz >12 wynoszą odpowiednio100%, 69% i 22% oraz 87%, 48% i 0% [43].

Jakość życia chorych powtórnie napromienianych z powodu wznowy ZGM została oceniona tylko w jednym badaniu grupy z Uniwersytetu w Erlangen. Ernst-Stacken i wsp. wykorzystali w tym celu kwestionariusz EORTC QLQ-C30. Spośród 14 chorych będących respondentami ankiety, trzynastu stwierdziło polepszenie jakości życia, jeden chory określił ją jako stabilną [15]. Schwer i wsp. z Uniwersytetu w Colorado posługując się skróconym formularzem badania stanu umysłowego (MMSE – Mini Mental State Examination) wykazali u jednej trzeciej badanych pogorszenie czynności poznawczych [27].

PODSUMOWANIE

Powtórne napromienianie wznów glejaków złośliwych mózgu jest dobrze tolerowane i pozwala na uzyskanie mediany przeżycia całkowitego w granicach 8-14 miesięcy, odsetek rocznych przeżyć bez objawów progresji waha się od 14 do 36%. Przegląd wyników uzyskanych napromienianiem całego mózgowia, radioterapią stereotaktyczną wielofrakcyjną oraz radiochirurgią wskazuje na ich porównywalność. Wybór metody uzależniony jest głównie od możliwości aparaturowych i doświadczenia ośrodka prowadzącego leczenie. Brak prospektywnych badań porównawczych w tym zakresie nie pozwala na określenie optymalnego sposobu postępowania, który mógłby być standardem terapeutycznym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Gliński B., Ząbek M., Urbański J.: Glejak wielopostaciowy: impas czy postęp w pooperacyjnym leczeniu adiuwantowym. Cz. II. Chemioterapia. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2006; 2: 59-63. 

2.     Stupp R., Hegi M.E., Masson W.P. et al.: Effects of radiotherapy with concomitant and adiuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10: 459-466.

3.    Brem H., Piantadosi S., Burger P.C. et al.: Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet 1995; 345: 1008-1012.

4.     Dirks P., Bernstein M., Muller P.J. et al.: The value of reoperation for recurrent glioblastoma. Can J Surg 1993; 36: 271-275.

5.     Gutin P.H., Iwamoto F.M., Beal K. et al.: Safety and efficacy of bevacizumab with hypofractionated stereotactic irradiation for recurrent malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75: 153-163.

6.    Noël G., Mazeron J.J.: Réirradiation cérébrale des tumeurs primitives malignes ou secondaires. Cancer/Radiothérapie 2010; 14: 421-437.  

7.    Arcicasa M., Rocandin M., Bidoli E. et al.: Reirradiation and Lomustine in patients with relapsed high gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 789-793.

8.    Bauman G.S., Sneed P.K., Wara W.M. et al.: Reirradiation of primary CNS tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 433-441.

9.    Hayat K., Jones B., Bisbrown B. et al.: Retreatment of patients with intracranial gliomas by external beam radiotherapy and cytotoxic chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9: 158-163.

10.     Kim H.K., Thornton A.F., Greenberg H.S. et al.: Results of reirradiation of primary intracranial neoplasms with three-dimensional conformal therapy. Am J Clin Oncol 1997; 20: 358-363.

11.     Nieder C., Nestle U., Niewald M. et al.: Hyperfractionated reirradiation for malignant glioma. Front Radiat Ther Oncol 1999; 33: 150-157.

12.     Veninga T., Langendijnk H.A., Slotman B. et al.: Reirradiation of primary brain tumours: survival, clinical response and prognostic factors. Radiother Oncol 2001; 59: 127-137.

13.     Cho K.H., Hall W.A., Gerbi B.J. et al.: Single dose versus fractionated stereotactic radiotherapy for recurrent high-grade gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 1133-1141.

14.     Combs S.E., Schulz-Ertner D., Hilman C. et al.: Efficacy of fractionated  stereotactic Reirradiation in recurrent gliomas: long-term results in 172 patients treated in a single institution. J Clin Oncol 2005; 23: 8863-8869.

15.     Ernst-Stecken A., Ganslandt O., Lambrecht U. et al.: Survival and quality of life after hypofractionated stereotactic radiotherapy for recurrent malignant glioma. J Neuroncol 2007; 81: 287-294.

16.     Fokas A., Wacker U., Gross M.W. et al.: Hypofractionated stereotactic reirradiation of recurrent glioblastomas: a beneficial treatment option after high-dose radiotherapy? Strahlenter Onkol 2009, 185: 235-240.

17.     Hall W.A., Djalilan H.N., Sperdutto P.W. et al.: Stereotactic radiosurgery for recurrent malignant gliomas. J Clin Oncol 1995; 13: 1642-1648. .

18.     Hudes RS, Corn BW, Werner-Wasik M, et al.: A phase I dose escalation study of hypofractionated stereotactic radiotherapy as salvage therapy for persistent or recurrent malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 293-298.

19.     Kondziolka D., Flickinger J.C., Bissonette D.J. et al.: Survival benefit of stereotactic radiosurgery for patients with malignant glial neoplasms. Neurosurgery 1997; 41: 83-85.

20.     Kohshi K., Yamammoto H., Nakara A. et al.: Fractionated stereotactic radiotherapy using gamma unit after hyperbaric oxygenation on recurrent high-grade gliomas. J Neurooncol 2007; 82: 297-303.

21.     Larson D.A., Gutin P.H., McDermott M. et al.: Gamma Knife® for glioma: selection factors and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 1045-1053.

22.     Larson D.A., Prados M., Lamborn K.M. et al.: Phase II study of high central dose Gamma Knife® radiosurgery and marimastat in patients with recurrent malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1397-1404. 

23.     Noël G., Ben Ammar C.N., Feuvret L. et al.: Résultats de l’irraddiation en conditions stéréotaxiques de rattrapage de 14 patients atteints d’un glioma de grade III ou IV. Rev Neurol (Paris) 2004; 160: 539-545. 

24.     Park J.L., Suh J.H., Barnett G.H. et al.: Survival after stereotactic radiosurgery for recurrent glioblastoma multiforme. J Radiosurg 2000; 3: 169-175.

25.     Patel M., Siddiqui F., Jin Y. et al.: Salvage reirradiation for recurrent glioblastoma with radiosurgery: radiographic response and improved survival. J Neurooncol 2009; 92: 185-191.

26.     Schrieve D.C., Alexander E., Wen P.Y. et al.: Comparison of stereotactic radiosurgery and brachytherapy in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme. Neurosurgery1995; 36: 82-84.

27.     Schwer A.L., Damek D.M., Kavanagh B.D. et al.: A phase I dose- escalation study of fractionated stereotactic radiosurgery in combination with gefitinib in patients with recurrent malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 993-1001.

28.     Ulm A.J., Friedman W.A., Bradshaw P. et al.: Radiosurgery in the treatment of malignant gliomas: The University of Florida experience. Neurosurgery 2005; 57: 1-7.

29.     Vordemark D., Kolbl O., Ruprecht K. et al.: Hypofractionated stereotactic reirradiations: treatment option in recurrent malignant glioma. BMC Cancer 2005; 5: 55-60.

30.     Wurm R.E., Kuczer D.A., Schlenger L. et al.: Hypofractionated stereotactic radiotherapy combined with topotecan in recurrent malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: S26-32.

31.     Tsao M.N., Mehta M.P., Whelan T.J. et al.: The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 47-55. 

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Gliński
Klinika Nowotworów Głowy i Szyi
Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
ul. Garncarska 11, 31-115 Kraków
tel.: (12) 423 10 49
fax: (12) 426 97 50
e-mail: z5glinsk@cyf-kr.edu.pl