Od maja 2009 r. w Gliwickim Oddziale Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie rozpoczęliśmy implantację złotych znaczników „Gold AnchorTM” do gruczołu krokowego u chorych z rozpoznaniem raka stercza, zakwalifikowanych do radykalnej radioterapii [1]. Do tej pory wykonaliśmy implantację u ponad trzystu chorych. Dobra tolerancja oraz brak powikłań zachęcają do szerszego zastosowania znaczników w innych lokalizacjach narządowych, takich jak guzy płuca, wątroby, trzustki czy narządów rodnych w ginekologii. Podobnie jak w przypadku napromieniania u chorych na raka gruczołu krokowego metoda ma na celu weryfikację położenia struktur o dużej ruchomości, umożliwiając precyzyjne ułożenie chorego podczas seansu radioterapii oraz weryfikację położenia obszarów zainteresowania.

Jako pierwszy ośrodek w Polsce w Gliwickim Oddziale Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie we wrześniu 2010 r. wykonaliśmy implantację tego typu znaczników do guzów nowotworowych w wątrobie. Obecnie zastosowanie metod radiochirurgicznych w leczeniu guzów pierwotnych bądź przerzutowych wątroby znajduje coraz większe uznanie [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Wcześniejsze niepowodzenia i niechęć do napromieniania w tej lokalizacji związane były z brakiem możliwości precyzyjnego dostarczenia wysokiej dawki promieniowania w ściśle określony mały obszar zapewniając dobrą ochronę zdrowego miąższu wątroby; pozostawiono tę lokalizację domeną chirurgów. Rola radioterapii ograniczona była jedynie do paliatywnego napromieniania wątroby w przypadku mnogiego rozsiewu a leczenie radykalne pozostawało poza zasięgiem. Znaczny postęp technologiczny umożliwił obecnie ominięcie tej przeszkody, jednakże warunkiem powodzenia metody jest ścisłe określenie położenia obszaru tarczowego oraz odpowiednie unieruchomienie chorego.

Istnieje kilka alternatywnych metod paliatywnego leczenia, do których należą przezskórna alkoholizacja [11, 12, 13, 14], termoablacja [15, 16, 17, 18, 19], embolizacja tętnicy wątrobowej [20, 21, 22], dotętnicza chemioterapia celowana [23, 24, 25, 26], krioterapia [27], radioterapia śródoperacyjna [28], stosowanie radioizotopów [29, 30, 31].

Na podstawie danych z piśmiennictwa kryterium kwalifikacji chorych do radioterapii stereotaktycznej guzów wątroby jest ich liczba nie przekraczająca 3 oraz średnica nie większa aniżeli 6 cm [9]. Pozostałe to dobry stan ogólny chorych (Zubrod 0-2) oraz odpowiednie wartości parametrów krwi (próby wątrobowe nie przekraczające trzykrotnej wartości normy, czas krwawienia i krzepnięcia powinien mieścić się w granicach normy, poziom białka >= 6g%). Stosowana dawka całkowita wynosi 30-36 Gy w 3 frakcjach po 10-12 Gy w odstępach tygodniowych [32]. Z uwagi na wysoką dawkę frakcyjną biologiczny efekt dawki 36 Gy podanych w 3 frakcjach może wynosić nawet 108 Gy w przeliczeniu na dawki 2 Gy frakcjonowane konwencjonalnie.

Intencją zastosowania znaczników jest przeprowadzenie radioterapii kierowanej obrazem, łatwiejsza lokalizacja guza nowotworowego w tomografii komputerowej do planowania leczenia – często słabo widocznego a łatwiejszego do zobrazowania w badaniu ultrasonograficznym – oraz precyzyjne pozycjonowanie chorego podczas seansu radioterapii. Ponadto znaczniki wykorzystywane są w radioterapii z zastosowaniem CyberKnife w oparciu o tracking.

Istnieje wiele metod radioterapii kierowanej obrazem, z których najczęściej stosowane są systemy takie jak CBCT, 2D-2D KV [33, 34] X-Ray oparte o promieniowanie kilowoltowe. Mniej rozpowszechnione – to metody w oparciu o ultrasonografię [35, 36] lub inne, takie jak In-Room MRI, CT na szynach [37] i wspomniany tracking wykorzystywany w CyberKnife.

Kilka z tych metod jest rutynowo wykorzystywanych w naszym ośrodku głównie do weryfikacji położenia w radioterapii układu moczowo-płciowego u mężczyzn. Z uwagi jednak na dużą ruchomość oddechową wątroby względem struktur kostnych, metody te do tej pory nie były przydatne w weryfikacji położenia tego organu. Pomimo iż zastosowanie CBCT (Cone Beam CT) de facto pozwala na obrazowanie tkanek miękkich, to metoda ta jest czasochłonna a uzyskiwane obecnie obrazy są niezadowalającej jakości.

Zastosowanie złotych znaczników w guzach wątroby umożliwia ich pośrednią wizualizację z zastosowaniem wyżej opisanych metod poprawiając precyzję napromieniań. O ile w przypadku gruczołu krokowego dochodzi do zmiany jego położenia z uwagi na jego umiejscowienie w sąsiedztwie pęcherza moczowego i odbytnicy, to w przypadku guzów wątroby czy płuca sytuacja jest jeszcze bardziej skomplikowana z uwagi na dużą ruchomość oddechową. Zmiana położenia guza jest wyraźnie widoczna, co jest odzwierciedlone w różnicy położenia znaczników w rekonstrukcji DRR z TK do planowania, obrazami symulacyjnymi oraz obrazami weryfikacyjnymi (kV). Biorąc powyższe pod uwagę, celem objęcia zaplanowaną dawką guza nowotworowego wątroby jesteśmy zmuszeni do zwiększenia marginesów (ryzykując jednocześnie uszkodzenie tkanek zdrowych) lub zastosowania dodatkowej metody w postaci bramkowania oddechowego (gating) [38, 39, 40]  stosowanej od kilku lat w oddziale gliwickim. Połączenie radioterapii stereotaktycznej, bramkowania oddechowego oraz zast
osowanie złotego znacznika pozwala na przeprowadzenie precyzyjnego leczenia, przy czym zminimalizowane zostaje ryzyko wystąpienia powikłań związanych z napromienianiem tkanek zdrowych przy zastosowaniu wysokich dawek frakcyjnych.

W Zakładzie Radioterapii planowanie leczenia guzów przerzutowych wątroby wykonywane jest na podstawie tomografii komputerowej do planowania leczenia w fazie głębokiego wdechu, umożliwiając przede wszystkim zmniejszenie dawki promieniowania w płucach z uwagi na niskie położenie wątroby.

Położenie znacznika na obrazie referencyjnym do planowania radioterapii (DRR) stanowi punkt odniesienia dla późniejszej lokalizacji i korekcji ułożenia chorego. Zmiana położenia znacznika w trakcie radioterapii odzwierciedla ruchomość narządu, a korekcja oparta na lokalizacji znacznika oznacza radioterapię dostosowaną do położenia narządu tarczowego.

Procedura implantacji złotego znacznika do wątroby nie wymaga szczególnego przygotowania chorego. Niezbędna jest jedynie kontrola parametrów układu krzepnięcia krwi z uwagi na inwazyjny charakter zabiegu.

Implantacja znacznika odbywa się drogą przezskórną, pod kontrolą głowicy ultrasonograficznej zaopatrzonej w dodatkową przystawkę umożliwiającą wprowadzenie igły, której tor jest widoczny na monitorze aparatu. Implantacja jest przeprowadzana w sterylnych warunkach bez zastosowania dodatkowych leków miejscowo znieczulających. Po uwidocznieniu guza nowotworowego pod kontrolą ultrasonografu implantowany jest złoty znacznik przy użyciu bardzo cienkiej igły 25 G o długości 120 mm (ryc. 1).

Nie jest warunkiem koniecznym implantacja znacznika bezpośrednio do guza, akceptowalna jest także implantacja w jego sąsiedztwie. Po zakończonej implantacji miejsce wkłucia jest schładzane lodem, pacjent podlega kilkugodzinnej obserwacji a następnie wykonywane jest ponownie USG celem wykluczenia bezpośrednich powikłań.

Wykorzystywany marker stanowi złoty drut przewężony w kilku miejscach i ulegający przypadkowym zagięciom na skutek oporu tkanek, do których jest zakładany. W następstwie zgięcia w tych miejscach drut uzyskuje stabilną przestrzenną formę, która ma zapobiegać jego migracji (ryc. 2).

Zaletą tej metody jest użycie igły o bardzo małej średnicy 0,51 mm, co pozwala na zmniejszenie ryzyka powikłań, dolegliwości bólowych (brak potrzeby użycia dodatkowych środków znieczulających) oraz ryzyka migracji samego znacznika.

Kolejnym etapem jest wykonanie tomografii komputerowej do planowania leczenia po około jednym tygodniu od zabiegu implantacji znacznika (ryc. 3).

Odstęp czasowy ma na celu pełną stabilizację znacznika w obrębie organu. Po okonturowaniu obszarów zainteresowania (guza, narządów krytycznych i znacznika) (ryc. 4) i wykonaniu planu leczenia (ryc. 5) tworzone są cyfrowo zrekonstruowane radiogramy tzw. DRR (Digitally Reconstructed Radiogram) służące do porównania ze zdjęciami weryfikacyjnymi (kV) wykonywanymi przed każdą frakcją leczenia przy pomocy promieniowania kilowoltowego. Weryfikacja położenia guza odbywa się w dwóch etapach. W etapie pierwszym wykonywane jest zdjęcie kV w projekcji AP i bocznej, a następnie wstępna korekcja ustawienia izocentrum względem struktur kostnych. W drugim etapie następuje analiza toru oddechowego chorego (ryc. 6), a następnie ponowne wykonanie zdjęcia kV w obu projekcjach w fazie głębokiego wdechu oraz ostateczna korekcja ułożenia (ryc. 7, ryc. 8).

Znacznik jest dobrze widoczny zarówno na obrazach DRR jak i na zdjęciach weryfikacyjnych kV. Przesunięcia stołu dokonuje się ręcznie, po wykonaniu fuzji obrazów DRR i 2D-2D kV, ustalając rzeczywiste położenie guza. Zastosowanie weryfikacji z użyciem zdjęć kV wynika z naszych wcześniejszych badań, które wskazują, że jest to metoda wiarygodna, prosta i szybka, która może być wykonywana w rutynowej praktyce klinicznej [33, 41].

Zastosowanie systemu 2D-2D kV bez wcześniejszej implantacji znacznika pozwalało dotychczas jedynie na poprawne ustalenie położenia struktur kostnych i nie umożliwiało weryfikacji położenia tkanek miękkich i organów, które względem struktur kostnych są ruchome. Była to niewątpliwie najsłabsza strona tej metody. Zastosowanie dodatkowo złotego znacznika pozwala obecnie ominąć ten problem.

Niewątpliwie największą wadą opisywanej metody jest jej inwazyjny charakter obarczony niskim, jednakże realnym ryzykiem powikłań. Z drugiej strony pozwala w prosty i szybki sposób na przeprowadzenie weryfikacji i precyzyjne napromienianie chorego.

W szerszej perspektywie zastosowanie opisywanej metody umożliwia zmniejszenie napromienianych objętości z uwagi na możliwość zmniejszenia marginesów – co ma szczególne znaczenie dla ochrony tkanek zdrowych – i możliwość występowania ostrych i późnych odczynów popromiennych. Precyzyjna lokalizacja guza i lepsza ochrona tkanek zdrowych umożliwia podanie wyższych dawek całkowitych promieniowania w obszarze zainteresowania bez podwyższania ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych [1].

Obecnie leczonych jest kilkunastu chorych z zastosowaniem opisanej metody. Nie zaobserwowano żadnych komplikacji związanych z przeprowadzoną procedurą u żadnego z chorych. W przyszłości planowane jest wykorzystanie markerów do precyzyjnej lokalizacji innych guzów charakteryzujących się zwiększoną ruchomością, takich jak np. guzy płuca, trzustki czy narządów rodnych.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Głowacki G., Majewski W., Miszczyk L. i wsp.: Zastosowanie złotych znaczników w radioterapii kierowanej obrazem u chorych na raka gruczołu krokowego. Onkologia Info 2009; 30: 148-151.

2.     Blomgren H., Lax I., Naslund I. et al.: Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Acta Oncol 1995; 34: 861.

3.     Boda-Heggemann J., Walter C., Mai S. et al.: Frameless stereotactic radiosurgery of a solitary liver metastases using active breathing control and stereotactic ultrasound. Strahenther Onkol 2006; 182: 216.

4.     Chung I.W., Han D.S., Paik C.H. et al.: Localizedoesophageal ulceration after CyberKnife treatment for metastatic hepatic tumor of colon cancer. Korean J Gastroenterol 2006; 47: 449.

5.     Fuss M., Charles R.T.: Stereotactic Body Radiation therapy: an ablative treatment option for primary and secondary liver tumors. Ann Surg Oncol 2004; 11: 130.

6.     Herfarth K.K., Debus J., Lohr F. et al.: Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. J Clin Oncol 2001; 19: 164.

7.     Kavanagh B.D., McGarry M.C., Timmerman R.D.: Extracranial radiosurgery (stereotactic body radiation therapy) for oligometastases. Semin Radiat Oncol 2006; 16: 77.

8.     Kavanagh B.D., Timmerman R.D.: Stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy: an overwiev of technical considerations and clinical applications. Hematol Oncol Clin N Am 2006; 20: 87.

9.     Schefter T.E., Kavanagh B.D., Timmerman R.D. et al.: A phase I trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 1371.

10.     Wulf J., Hadinger U., Oppitz U. et al.: Stereotactic radiotherapy of targets in the lung and liver. Strahlenther Oncol 2001; 177: 645.

11.     Ebara M., Ohto M., Sugiura N. et al.: Percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients. J Gastroenterol Hepatol 1990; 5: 616.

12.     Lin S.M., Lin C.J., Lin C.C. et al.: Randomized controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma 3 cm or less. Gut 2005; 54: 1151.

13.     Pawlak J., Kiwior J., Alsharabi A. et al.: Alkoholizacja ogniskowych zmian nowotworowych w wątrobie. Polski Przegląd Chirurgiczny 1996; 68: 562.

14.     Vilana R., Bruix J., Bru C. et al.: Tumor size determines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992; 16: 353.

15.     Fiedler V.U., Schwarcmaier H.J., Eickmeier F.: Laser-induced interstitial thermotherapy of liver metastases in an interventional 0,5 Tesla MRI system: technique and first clinical experiences. J Magn Reson Imaging 2001; 13 729.

16.     Idani H., Narusue M., Kin H. et al.: Hepatic resection for liver metastasis of sigmoid colon cancer after incomplete percutaneus microvave coagulation therapy Hepatogastroenterology 2001, 48, 244.

17.     Lin S.M., Lin C.J., Lin C.C. et al.: Randomized controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma 3 cm or less. Gut 2005, 54, 1151.

18.     Rossi S., Di Stasi M., Buscarini E. et al.: Percutaneous RF thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol 1996; 167: 759.

19.     Wessels F.J., Schell S.R.: Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases. J Surg Res 2001; 95: 8.

20.     Bronowicki J.P., Vetter D., Dumas F. et al.: Transcatheter oily chemoembolization for hepatocellular carcinoma. A 4-year study of 127 French patients. Cancer 1994; 74: 16.

21.     Cheng J.CH., Chuang V.P., Cheng S.H. et al.: Local Radiotherapy with or without transcatheter arterial chemoembolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 435.

22.     Cornier J.N., Thomas K.T., Chari R.S. et al.: Management of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg 2006; 10: 761.

23.     Dawson L.A., McGinn C.J., Normolle D. et al.: Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignacies. J Clin Oncol 2000; 18: 2210.

24.     Korniluk J., Wcisło G., Brzozowski K. i wsp.: Chemioterapia dotętniczą metodaą bolus z zastosowaniem 5-Fu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Współczesna Onkologia 2002; 4: 250.

25.     Lorenz M, Muller H.H.: Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyuridine administered via hepatic arteria infusion in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18: 243.

26.     Rougier P., Laplanche A., Huguier M. et al.: Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1992; 10: 1112.

27.     Adam R., Hagopian EJ., Linhares M. et al.: A comparison of percutaneous cryosurgery and percutaneous radiofrequency for unresectable hepatic malignancies. Arch Surg 2002; 137: 1332.

28.     Koniaris L.G., Chan D.Y., Magee C. et al.: Ocal hepatic ablation using intestitial photon radiation energy. J Am Coll Surg 2000; 192: 164.

29.     Murthy R., Xiong H., Nunez R. et al.: Yttrium 90 resign microspheres for the treatment of unresectable colorectal hepatic metastases after failure of multiple chemotherapy regimens: preliminary results. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 937.

30.     Stubbs R.S., Cannan R.J., Mitchell A.W.: Selective internal radiation therapy (SIRT) with 90Yttrium microspheres for extensive colorectal liver metastases. Hepatogastroenterology 2001; 48: 333.

31.     Wong J.Y.C., Chu D.Z., Yamauchi D.M. et al.: A phase I radioimmunotherapy trial evaluating 90Yttrium- labelled anti-carcinoembrionic antigen (CEA) chimeric T84,66 in patients with metastatic CEA-producing malignancies. Clin Cancer Res 2000; 6: 3855.

32.     Wulf J., Guckenberger M., Haedinger U. et al.: Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. Acta Oncol 2006; 45: 838.

33.     Miszczyk L, Leszczyński W, Szczepanik K, Majewski W.: Porównanie dwóch metod radioterapii sterowanej obrazem (IGRT) chorych na raka stercza-CBCT i 2D-2D kV. Przegląd Lekarski 2008; 65: 1-6.

34.     Stock M., Pasler M., Birkfellner W., Homolka P., Poetter R., Georg D.: Image quality and stability of image-guided radiotherapy (IGRT) devices: A comparative study. Radiotherapy & Oncology 2009; 93: 1-7.

35.     Lattanzi J., McNeeley S., Donnelly S. et al.: Ultrasound-based stereotactic guidance in prostate cancer-quantification of organ motion and set-up errors in external beam radiation therapy. Comput Aided Surg 2000; 5 (4): 289-295.

36.     Trichter F., Ennis R.D.: Prostate localization using transabdominal ultrasound imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56 (5): 1225-1233.

37.     John L. Meyer: Advances in the Treatment Planning and Delivery of Radiotherapy. 289-313.

38     Miszczyk L., Majewski W., Matuszewski M., i wsp.: Stereotaktyczna pozaczaszkowa radiochirurgia guzów wątroby z bramkowaniem oddechowym wiązki promieniowania – prezentacja metody Przegląd Lekarski 2007; 64: 7-8.

39.     Wurm RE., Gum F., Erbel S. et al.: Image guided respiratory gated hypofractionated Stereotactic Body Radiation Therapy (H-SBRT) for liver and lung tumors: Initial experience. Acta Oncol 2006; 45: 881.

40.     Wagman R., Yorke E., Ford E. et al.: Respiratory gating for liver tumors: use in dose escalation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 659.

41.     Miszczyk L., Majewski W., Szczepanik K., Leszczyński W.: IGRT of prostate cancer patients based on CBCT and kV images. Comparison of two immobilization systems. Strahlenther Oncol 2007; 183: 72-74.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

dr n. med. Grzegorz Głowacki
e-mail: glowackig@op.pl
Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15, 44-101 Gliwice